奥司他韦的合成及炔硒醚氢芳化反应的研究

荀顺义，刘 庆，朱 海

（博瑞生物医药泰兴市有限公司，江苏泰兴 225400）

奥司他韦在预防与治疗流感方面发挥着重要作用，出于对其合成产量、速率与质量的考量，持续优化扩充奥司他韦合成工艺极为必要。同时，为了保证奥司他韦合成中完成对三取代、四取代烯烃的选择性合成，就需要进一步落实对炔硒醚氢芳化反应条件的优化调整，实现对多取代烯烃的区域性、立体性选择制备。

1 奥司他韦的概述

奥司他韦包含在抗微生物药物的范畴内，属于神经氨酸酶抑制剂的一种，在当前的实践中，奥司他韦主要被用于甲型流感、乙型流感的治疗。同时，奥司他韦也拥有一定的预防性作用，可以在防止未达到免疫接种的高危儿童流感病毒感染预防方面发挥出较为理想的应用优势，需要注意的是，基于奥司他韦的药物预防并不能够全面替代免疫接种的疾病预防措施。总体而言，奥司他韦有着较为理想的应用成效，在现阶段的流感治疗中也较为常用，因此有着较高的合成制备价值，相应合成工艺也需要进行重点探究与优化。

2 奥司他韦的合成方法研究

2.1 以天然产物为原料的奥司他韦合成工艺

（1）基于莽草酸的奥司他韦合成。在该合成路径中，主要完成的反应包括缩酮保护、对3-戊酮展开缩酮转化处理、实施环氧化、提取氮杂环丙烷、组织叠氮化钠开环反应等。一般情况下，依托该工艺合成得到的奥司他韦总收率平均为21%。但是，由于在该工艺反应过程中需要多次投放叠氮化钠这种具有一定危险性的化学物质，所以想要将其应用于大规模的奥司他韦合成生产中，就必须要将叠氮化钠替换为叔丁胺，此时的奥司他韦总收率可以达到40%。

（2）基于奎宁酸的奥司他韦合成。在该合成路径中，主要完成的反应包括缩酮保护以及分子内脂化处理，由此生成缩酮中间体；在高氯酸的作用下，对3-戊酮展开缩酮转化处理，生成异构缩酮中间体；对异构缩酮中间体进行还原开环处理、环氧化处理、叠氮开环处理；提取氮杂环丙烷，实施氮杂环丙烷的开环处理，最终实现奥司他韦的合成。相比于其他工艺来说，该奥司他韦合成工艺的产率并不高，且成本消耗较大。

（3）基于D-酒石酸二乙酯的奥司他韦合成。在该合成路径中，主要完成的反应包括缩酮保护，同时展开区域选择性的还原开环处理；组织高碘酸钠氧化处理，生成醛；实施S-叔丁基亚磺酰胺与醛的反应，提取手性亚胺化合物；落实水解处理、乙酰化反应以及伯醇用IBX氧化，获取异构醛[1]；推行开展串联的Michael-HWE反应，并将得到的化合物利用甲苯硫酚进行Michael加成处理；提取上述反应后生成的化合物，引入硝基还原反应、消除碱反应等等，最终实现奥司他韦的合成。

2.2 以非天然性产物为原料的奥司他韦合成工艺

（1）基于芳环的奥司他韦合成。在该合成路径中，原材料选取为2，6-二甲氧基苯酚，对其落实3-戊醚保护；在酯化处理的化合物内插入经过NBS溴代、钯催化的一氧化碳；利用钌催化的顺式加氢以及TMSCI脱除酚甲醚处理，提取化合物实施水解酶拆分处理；获取手性二醇中间体；在DPPA的作用下，对氨基甲酸酯化合物展开重新排列构建，并引入Boc保护氨基处理、碱性水解处理、酯基α-位羟基的消化处理等，最终实现奥司他韦的合成。

（2）基于不对称Diels-Alder反应的奥司他韦合成。在该合成路径中，原材料选取为2，2，2-丙烯酸三氟乙酯以及1，3-丁二烯，对其落实不对称Diels-Alder反应、氨解反应、碘内酰胺化反应；随后组织Boc保护处理以及基于DBU促进的卤化素消除处理；提取上述反应后获得的化合物，展开烯丙基溴化处理以及酰胺开环处理；提取经上述反应后得到的化合物，组织氮杂环丙烷化反应，在Cu（OTf）2催化3-戊醇的条件下落实氮杂环丙烷开处理；引入Boc保护氨基处理，最终实现奥司他韦的合成[2]。

（3）基于有机小分子催化的奥司他韦合成。相比于其他奥司他韦合成工艺而言，这种基于有机小分子催化的奥司他韦合成方法所获取到的正收率维持在更高水平。在实际的合成操作中，主要将手性催化剂设定为脯胺醇类有机小分子，融合多步骤反应，促使整个奥司他韦合成所消耗的时间缩短，简化合成操作工艺的同时，达到增高奥司他韦的实际产率的效果。对于该奥司他韦合成工艺而言，其中主要包含着9项化学反应，划分为“三锅”完成，总收率平均保持 在57%。

2.3 基于五步反应一锅法的奥司他韦合成工艺

常规的奥司他韦合成工艺所需要消耗的时间相对较长，出于对进一步缩短合成周期的考量，五步反应一锅法得以开发并受到重点关注。在实际的奥司他韦合成中，该方法可以将整个合成过程维持在60min左右，合成的奥司他韦总收率平均为15%，奥司他韦产物合成的总体效率、质量理想。这种基于五步反应一锅法的奥司他韦合成工艺关键内容如下：

①在三种催化剂（主要为甲酸、二苯基脯醇硅醚以及Schreiner硫脲）的支持下，α-烷基醛与硝基烯烃发生反应，此时所产生的反应为不对称的迈克尔加成反应。依托这一反应的展开，迈克尔加成产物生成，且整个反应的立体选择性始终保持在较为理想的水平。需要注意的是，前文所述的三种催化剂缺一不可，一旦缺少其中的某一种催化剂，则不仅反应速度会下降，反应选择性、产率等也难以达到理想成效。②开展串联的Michael-HWE反应。在叔丁醇钾/乙醇体系中引入迈克尔加成产物以及丙烯酸乙酯衍生物，促使这两个化学物质在该体系内完成反应；20min后，能够提取出环己烯中间体。若是将上述反应过程放置于碳酸铯/氯苯体系实施，则获取环己烯中间体所消耗的时间平均为3.5h，从这一角度来说，在奥司他韦合成工艺中纳入叔丁醇钾/乙醇体系具有极高的现实价值，是加速反应过程、缩短反应周期的必然选择。③推动亚硝酸钾盐的质子化处理。利用三甲基氯硅烷在原位产生氯化氢，在温度较低的条件下，可以获取到硝基环己烯，且在该硝基环己烯中包含着5R/5S混合异构体。其中，不需要的5R异构体为主要产物，5R异构体与5S异构体的比例维持在0.8∶1的水平。④实施5R异构体的差向异构化处理。在保证TBAF（四丁基氟化铵）存在的基础上组织微波反应，落实持续5min的微波照射，由此使5R异构体与5S异构体之间的比例达到平衡状态。依托这样的处理方式，虽然不能实现对5R异构体彻底向异构化处理，但是可以将两种异构体（5R异构体与5S异构体）的比例调整至1∶1。⑤对硝基实施还原处理，促使其还原成为氨基。引入Zn粉/TMSCl体系的同时组织微波照射处理，持续时间保持在5min即可，此时即可实现将硝基还原成为氨基。在此过程中，如果使用常规方法（温度维持在70℃），那么整个反应需要消耗的时间维持在100min左右。能够看出，基于五步反应一锅法的奥司他韦合成工艺的效率更为理想。

综合来看，当前所提出且可以投入使用的奥司他韦合成工艺线路相对多样，但是多数合成工艺内均需要投入包括奎宁、莽草酸等在内的特殊原料，或者是需要加入造价成本相对较高的催化剂支持反应。同时，从奥司他韦合成工艺操作步骤的角度开看，虽然相应反应工艺有所简化，但是依然存在着合成步骤较长的问题，且奥司他韦总产率也难以达到理想水平。基于这样的情况，持续探索、优化新的奥司他韦合成工艺线路极为必要，并同时保证奥司他韦合成的成本更低，速度更快，操作更简单。

3 炔硒醚氢芳化反应的主要内容探究

3.1 炔硒醚的氢芳化反应分析

碳碳三键的氢卤化作用较为常见，在过渡金属催化的条件下，碳卤键出现C-C键偶联的概率更高。基于这样的情况，卤代烯烃在合成中的重要意义更为明显。需要注意的是，对于碳碳三键来说，在其氢卤化作用下所生成的卤代烯烃产物会受到区域、立体异构的影响而难以完成分离处理与纯化处理。基于此，落实高选择性的合成受到更多关注，也是当前研究的重点内容。实践中，可以将硫原子引入炔烃的末端位置，从而达到强化卤代烯烃选择性的效果。此时，受到Pd的催化影响，卤代烯烃能够与硼酸发生反应（一般为偶联反应），从而实现烯基硫醚产物的生成；在Ni的催化支持下，前一操作中获取到的烯基硫醚产物会与Grignard试剂发生化学反应，由此达到合成三取代烯烃的成效。

在上述合成三取代烯烃的过程中，必须要对二取代烯基硫醚实施氢卤化处理，同时还要引入偶联反应。基于这样的情况，研究重点逐步转向如下方向，即：在过渡金属催化作用的支持下，提取炔硫醚以及有机硼酸发生反应；在“一锅法”的应用条件下完成炔硫醚的氢芳化反应，促使二取代烯基硫醚能够直接生成。但是对相应优化条件展开分析与验证，发现在过渡金属催化作用的支持下，提取炔硫醚以及有机硼酸的转化率以及异构效果均难以达到预期水平。

对于硫与硒而言，两者虽然属于同族元素，但是在电负性等方面有着较为明显的差异，相比较而言，硒所具备的电负性维持在较低水平；对比炔硫醚电子云密度以及炔硒醚碳碳三键电子云密度，能够了解到，炔硒醚碳碳三键电子云密度保持在较高水平，基于此，炔硒醚的氢芳化反应实际速度要高于炔硫醚的氢芳化反应速度，整个反应过程的容易程度也更为理想。实践中，在Fe、Ni等过渡金属催化条件下，二取代烯基硒醚能够与Grignard试剂发生化学反应，并由此实现三取代烯烃的合成。在进行对炔硒醚的氢芳化反应条件的优化中，也要依托上述反应原理为基础展开 探究。

3.2 反应条件的优化

对于苯乙炔而言，其作为化工原材料极为常见，且获取成本相对较低；对于有机硼酸试剂而言，其毒性始终保持在不高的水平，无论是在水中还是在空气中均拥有良好的稳定性，所以在当前的实验室分析中较为常用。基于这样的情况，在展开对炔硒醚的氢芳化反应条件的优化过程中，可以将反应底物设定为苯硼酸、苯乙炔晒醚，由此为基础落实对反应条件的对比与筛选，确定出最优炔硒醚的氢芳化反应条件。一般情况下，在添加剂设定为DPPP，即1，3-双（二苯膦）丙烷的基础上，磷配体产率最高可以达到94%的水平，而若是变换添加剂，那么磷配体产率均会表现出下降的趋势；反应温度在磷配体产率方面也有所影响，如果反应温度表现出逐步提升的状态，则磷配体的实际产率也随之呈现出逐步上升的趋势，但是，一旦反应温度超出50℃（磷配体产率可以达到94%），那么在反应温度继续增高的情况下，磷配体实际产率也难以维持在逐步增加的情况；变更溶剂种类，发现无论是使用非极性溶剂（例如甲苯）还是极性溶剂（例如四氢呋喃），均难以达到较为理想的磷配体产率，只有在溶剂为1，2-二氯乙烷的条件下得到的磷配体产率才有所增高；变更催化剂，除Pd（OAc）2之外，其他催化剂条件下磷配体产率均难以维持在理想水平[3]。

总体而言，最优炔硒醚的氢芳化反应条件具体为：催化剂设定为Pd（OAc）2，浓度为10mol%；溶剂设定为1，2-二氯乙烷；添加剂设定为1，3-双（二苯膦）丙烷；反应温度控制在50℃；反应时间维持在12~16h即可。对该条件下的炔硒醚的氢芳化反应情况进行气相检测，发现氢芳化反应完全。

3.3 反应底物的扩展

在保持前文所述的最优炔硒醚的氢芳化反应条件的基础上，出于对进一步优化炔硒醚的氢芳化反应成效的考量，需要拓展底物的适用范围。在本次研究中，主要从炔基晒醚化合物与硼酸类化合物这两方面入手展开分析与探究。

其中，对于炔基晒醚化合物而言，芳基取代基、烷基取代基均能够在实际的炔硒醚氢芳化反应中表现出较为理想的区域选择性特征。对于硼酸类化合物而言，其官能团兼容程度相对理想，在多数硼酸类化合物底物的条件下，炔硒醚氢芳化反应均能够顺利展开。但是，在此过程中，烷基取代的硼酸并未获取到预想产物。另外，整个基于硼酸类化合物底物的炔硒醚氢芳化反应受到位阻效应的限制，通常情况下，当将底物设定为甲苯硼酸时，炔硒醚氢芳化反应的产率保持在75%左右；当将底物设定为邻甲基硼酸时，炔硒醚氢芳化反应的产率保持在40%左右；当将底物设定为间甲基硼酸时，炔硒醚氢芳化反应的产率保持在42%左右。

4 结束语

奥司他韦有着较为理想的应用成效，在现阶段的流感治疗中也较为常用，因此有着较高的合成制备价值，相应合成工艺也需要进行重点探究与优化。目前，常使用基于莽草酸的奥司他韦合成、基于奎宁酸的奥司他韦合成、基于D-酒石酸二乙酯的奥司他韦合成、基于芳环的奥司他韦合成、基于不对称Diels-Alder反应的奥司他韦合成以及五步反应一锅法等合成工艺展开相应生产实践，结合最优炔硒醚的氢芳化反应条件的确定与落实，实现了合成工艺的升级。