炎性肠病合并血液病变的研究进展

高春利 张月荣 仲美琼

1.兰州市第一人民院，甘肃 兰州 730050；2.重庆医科大学附属大学城医院，重庆 400000；3.重庆市中医院，重庆 400000

炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性胃肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）。临床主要表现为反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血便等。被世界卫生组织列为现代难治病之一。IBD 有许多肠外并发症，贫血、特发性血小板减少性紫癜、白血病、淋巴瘤等血液系统疾病为其主要并发症之一。本文就IBD合并血液系统疾病的流行病学及病因学研究进展进行阐述。

1 炎性肠病合并贫血

1.1 贫血 贫血是指血液携带氧气能力降低，导致组织氧气供应不足和组织缺氧的状态。海平面地区Hb＜120g/L（成年男性），Hb＜110g/L（成年女性）或＜100g/L（妊娠妇女）；病程＜6 月者为急性贫血，＞6 月者为慢性贫血。贫血主要临床表现为皮肤黏膜苍白、心悸胸闷、头痛头晕、食欲不振等。若病情得不到及时有效控制，会引发心力衰竭、心肌缺血、晕厥等严重并发症，对患者生命安全构成威胁。贫血是IBD 一种容易被忽视的常见肠外并发症，主要有缺铁性贫血和慢性病引起的贫血［1］，是由于IBD 激活的免疫系统对不同阶段红细胞的负面影响生成。此外，代谢紊乱、维生素缺乏及各种治疗IBD 药物也会引起。缺铁引起IBD 患者贫血的发病率高达90%［2］。因缺铁患者临床表现及体征有时并不明显，作为常见的肠外表现，却经常成为被忽视的并发症。所以，必须定期监测IBD 患者的血红蛋白水平，同时还需检测网织红细胞血红蛋白含量、低色红细胞百分比或锌原卟啉，以便尽早发现贫血。根据流行病学资料，三分之一的IBD 患者血红蛋白水平低于120 g/L［3］，贫血为IBD 患者死亡率相关的最常见疾病之一。

1.2 病因学 铁是人体必要的矿物质，铁缺乏会引起血红蛋白生成障碍，胞浆发育晚于胞核，引起缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）。人体主要在十二指肠和空肠吸收Fe2+，通过运铁素运输穿过肠上皮细胞的基底外侧表面进入循环。铁稳态的主要调节因子铁调素（hepcidin）起关键作用，它是在炎性刺激如脂多糖或IL-6 诱导下产生的。Hepcidin 通过与细胞内唯一已知的铁输出者运铁素（SLC40A1）结合而发挥其生物学功能，从而导致运铁素的内化和降解［4］。而炎症可以通过引起hepcidin 的增加来干扰铁的吸收，hepcidin 抑制运铁素的活性，导致其内化和降解，阻碍了从十二指肠肠上皮细胞吸收的铁进入到循环中，并被肿瘤坏死因子（TNF）-α 加剧，导致铁滞留在巨噬细胞和单核细胞中。在炎症过程中，由于氧化应激和脂质过氧化，红细胞的生物半衰期降低，从而促进红细胞吞噬，减少铁的再循环。此外，促炎细胞因子和抗炎细胞因子进一步促进单核/巨噬细胞内的铁潴留，通过刺激铁摄取途径，同时抑制铁运素在这些细胞中的转录［5］。此外，IBD 发作期间，用于治疗IBD 的药物（如质子泵抑制剂、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤和硫嘌呤）也对铁吸收和红细胞生成产生负面影响。这也削弱了对促红细胞生成素的生物反应，并导致了红系祖细胞增殖的炎症依赖性损害。

2 炎性肠病合并特发性血小板减少性紫癜

2.1 特发性血小板减少性紫癜 特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是由于机体抗血小板自身抗体引起的单核巨噬细胞系统破坏血小板，致血小板数量减少。ITP 主要临床表现为广泛皮肤黏膜、口鼻腔等出血，重症患者可出现脑出血等重要脏器出血，可因感染等因素致病情加重。ITP 可分为原发免疫性血小板减少性紫癜和血栓性血小板减少性紫癜。ITP 仍是一种复发率高的血液系统疾病，目前临床上治疗特发性血小板减少性紫癜通常采用糖皮质激素联合血小板输注手段。特发性血小板减少性紫癜可为炎性肠病的一种肠外表现。在溃疡性结肠炎患者中ITP 的患者很少见，患病率约为0.1%～0.48%，在ITP 和克罗恩病的患病率尚不清楚。患者在UC 加重时可继发ITP［6］。目前均为个案报告ITP 与炎性肠病的发生。罕见的患病率限制了二种疾病之间可靠的流行病学研究。

2.2 病因学 ITP 和IBD 之间的关联机制是由于IBD的黏膜通透性增加，从而增强了肠道免疫系统对腔内抗原的暴露［6］。细菌糖蛋白抗体的产生可能导致与血小板抗原的交叉反应［7］。以前的文献假设ITP 在克罗恩病中的作用机制是通过血清中存在循环免疫复合物和抗原拟态的存在，这是由于活动性结肠炎黏膜通透性增加所致。血小板表面抗原可能携带与肠道中发现的细菌糖蛋白相似的肽序列；IBD 爆发期间的炎症增加了对这些抗原的暴露，导致抗原交叉反应。在文献中也有关于儿童CD 累及结肠的报道，提示结肠炎症和/或结肠免疫失调是CD 相关ITP 的发病机制之一。肠道手术可减少交叉反应性抗原的暴露，从而降低ITP活性。另一种可能的机制是黏膜产生th1 型促炎细胞因子（IL-2 和IFN-gamma），这些细胞因子已被证明在ITP 患者中升高。结肠切除术可能会减少这些细胞因子的产生，从而减少血小板破坏［8，9］。

3 炎性肠病合并白血病

3.1 白血病 白血病是一类造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，以造血细胞的异常增殖、分化受阻、凋亡受抑并造成正常血细胞减少为特征。临床上以发热、贫血、出血、骨关节疼痛、肝脾肿大、淋巴结肿大等为主要表现。目前白血病被分为急性白血病（acute leukemia，AL）和慢性白血病（chronic leukemia，CL），其中AL 主要包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞性白血病（AML）；CL 包括慢性粒细胞性白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）。1980 年首次报道了炎症性肠病患者的急性髓性白血病，在400 例溃疡性结肠炎患者中发现了5 例急性髓性白血病［10］。在一项研究中发现患有CD 的中国患者患急性白血病的风险比普通人群高出近6 倍［11］。Pedersen N［12］等有一项荟萃分析表明，UC 患者发生白血病的风险显著增加。Fabry 等在400例UC 患者中报道了5 例白血病，发病率为1.25%［10］。

3.2 病因学 炎性肠病合并白血病，是多种因素相互作用的结果，包括宿主易感性，对染色体的化学或物理损伤，可能是病毒来源的遗传物质合并到易感宿主或是炎症性肠病直接通过细胞免疫缺陷所致（如真菌感染皮肤病）。核辐射也为其损伤原因。Cesarini 等报道有克罗恩病患者在接受硫唑嘌呤和类固醇长期治疗后使用阿达木单抗治疗期间发生急性淋巴细胞白血病［13］。有克罗恩病患者在接受英夫利西单抗维持治疗时，患了急性早幼粒白血病［14］。提示某些治疗克罗恩病的药物也会诱发白血病的发生。但具体的发病机制有待进一步研究。

4 炎性肠病合并淋巴瘤

4.1 淋巴瘤 淋巴瘤是一组异质性的肿瘤性疾病，可发生于淋巴结、扁桃体等，脾及骨髓最易累及。淋巴瘤临床症状包括全身症状，如不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等；局部症状取决于病变不同的原发和受侵部位，最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。根据组织病理学特征将淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，85%的淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤。Kwon JH［15］等研究发现IBD 患者发生淋巴瘤的风险并未显著增加。相对于UC，CD 组发生淋巴瘤的风险明显增加［16］。IBD 相关的淋巴瘤为B 细胞淋巴瘤，T 细胞或霍奇金淋巴瘤比较罕见。大多数IBD 合并T 细胞淋巴瘤患者为年龄小于35 岁以下的男性［17］。

4.2 病因学 与IBD 相关的淋巴瘤病因，包括与IBD相关免疫缺陷、免疫抑制治疗（激素或抗代谢物），X 射线的危害。有荟萃分析表明，在成年IBD 患者中，使用嘌呤类似物治疗或抗肿瘤坏死因子单抗治疗与未使用任何药物相比，患淋巴瘤的风险增加，并且联合治疗的风险比单独使用这些药物发生淋巴瘤的风险更高［18］。但目前还没有关于监测免疫抑制的IBD 患者EBV（或其他病毒）病毒载量的指南。

5 小结

IBD 的血液系统疾病表现多样，还合并血液系统疾病中因凝血功能异常致血栓栓塞性疾病（深静脉血栓、肺栓塞）、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等。血液系统疾病的发生与IBD 疾病本身有关，也与治疗IBD 中使用的药物有关。现在仍需大量的研究进一步明确IBD 与血液系统各个疾病的发病机制。IBD 合并各种血液疾病，应引起临床医生的广泛关注。必要时多学科诊治，积极防治并发症并改善预后，使患者最大受益。