洋地黄中毒致ICD电风暴1例分析

张佳菊

650031昆明医科大学第一附属医院心脏内科，云南昆明

洋地黄类药物历史悠久，在临床上主要用于治疗心力衰竭和心律失常。在临床应用过程中，因洋地黄类药物治疗窗窄，个体差异性大，且影响因素较多(除药物剂量外，影响其吸收、分布及代谢的因素发生改变都会影响地高辛血药浓度)。使得临床上洋地黄类药物中毒并不少见，尤其是心律失常。现分析1例洋地黄中毒引起ICD电风暴患者的临床表现及治疗过程，现报告如下。

病历资料

患者，女，58 岁。2015年因反复黑矇、晕厥就诊于保山市人民医院，住院期间有胸闷、气短症状，查体双肺有啰音、双下肢水肿，查脑钠肽(BNP)增高，心脏彩超无异常，动态心电图提示：窦性停搏、阵发性室速、阵发性房颤，诊断为病窦综合征、阵发性室速、心力衰竭，于2015年8月30日置入单腔ICD。出院后规律服用美托洛尔片(12.5 mg，2 次/d)、呋塞米片(20 mg，晨服)、氢氯噻嗪片(20 mg，晨服)、贝那普利片(5 mg，晨服)、螺内酯片(20 mg，晨服)、氯化钾片(1 g，2 次/d)、阿司匹林(100 mg，1 次/d)。2017年因ICD电击到当地医院就诊，ICD程控提示室速事件发作，并成功用ICD处理，期间有阵发性房颤发作，加用地高辛0.125 mg，1 次/d，之后发作室速5 次，ICD 程控显示治疗成功。此次入院前15 d，患者感上腹不适、纳差伴乏力，无明显诱因反复心悸、黑矇，伴随ICD 放电，即到当地医院住院，期间反复发生ICD 放电。实验室检查：K+2.6 mmol/L、Na+128 mmol/L、Cl-82 mmol/L。诊断为电解质紊乱、阵发性室速、ICD置入术后。因血压低停用所有口服药物，积极纠正电解质紊乱，给予胺碘酮、利多卡因治疗无明显好转，转入昆明医科大学第一附属医院进一步治疗。

入院体格检查及辅助检查：体温36.2℃，呼吸20次/min，脉搏140次/min，血压92/54 mmHg(多巴胺静滴中)，神志清楚，精神差，急性面容，口唇无发绀，颈静脉无充盈，双肺听诊呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，叩诊心界无扩大，心率140 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部查体无特殊，肝颈静脉回流征阴性，双下肢无水肿。(1)辅助检查：①入院心电图：窦性心律、频发室早、阵发性室速。②血气分析：K+3.6 mmol/L，Na+127 mmol/L。③心脏彩超：射血分数为51%。④血清地高辛浓度为0.64 ng/mL。(2)入院诊断：①多形性室速(长QT 间期、地高辛中毒可能)；②心律失常、电风暴；③电解质紊乱(低钾血症、低钠血症、低氯血症)；④ICD电池耗竭。

治疗方法：患者于2020年10月28日21:20 推入我科，心电监护示室性心动过速，心率波动于135～140 次/min，考虑患者在外院发作室速及室颤使用利多卡因(遂成药业股份有限公司，批准文号H41023668)、胺碘酮[赛诺菲安万特(杭州)制药有限公司，批准文号J20180044]的疗效不佳，故给予艾司洛尔(齐鲁制药有限公司，批准文号H19991058)0.05 mg/(kg·min)及右美托咪定(湖南科伦制药有限公司，批准文号H20183150)200 μg，4 mL/h 泵入，静脉滴注钾镁极化液(氯化钾注射液：中国大冢制药有限公司，批准文号H20053710；硫酸镁注射液：天津金耀药业有限公司，批准文号H12020994)，期间ICD再次电击治疗3次，给予尼非卡兰(四川百利药业有限责任公司，批准文号H20140113)，先静脉推注5 mg(5 min 推完)，再以12 mg/h泵入，21:37心电监护示起搏心律，心率63～70 次/min，血压80/63 mmHg。床旁起搏器程控示10月26-28日室速发作300 多次，ICD 放电170 多次，目前ICD 电池耗竭，给予关闭ICD 除颤功能。21:55心电监护示心室颤动，立即给予150 J非同步电除颤1次，在21:56-22:57，仍反复多次出现室速及室颤，一共给予150 J非同步电除颤46次，考虑尼非卡兰治疗无效即停用，并逐渐调整艾司洛尔泵速至0.075 mg/(kg·min)，加用地西泮(上海旭东海普药业有限公司，批准文号H31021864)2.5 mg 稀释后静脉推注，瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批准文号H20030197) 1 mg，5 mL/h 泵入，患者心率逐渐下降，于22:57 转为起搏心律并频发室性早搏，心率64～70 次/min，血压85/45 mmHg，呼吸19 次/min，血氧饱和度96%，此后未再有室速、室颤发生。2020年10月29日再次程控，提高起搏频率至80 次/min，关闭频率应答功能，观察1 d后患者未再出现室速或室颤，鉴于患者目前ICD电池耗竭，经家属同意后于10月30日行单腔ICD 更换术。患者术后病情平稳，未再出现室速，停用右美托咪定及瑞芬太尼，继续给予极化液，加用琥珀酸美托洛尔片(AstraZeneca AB，批准文号J20150044)47.5 mg，晨服，逐渐减低艾司洛尔泵速至停用，11月7日程控起搏器，把起搏下限频率改为70 次/min。观察1 d 后患者病情平稳，未出现室速，于11月8日出院。

讨 论

洋地黄类制剂是强心苷类正性肌力药物的代表药，包括地高辛、西地兰和洋地黄毒苷，是治疗心力衰竭和快速性心律失常常用药，目前国内最常用的静脉制剂为西地兰，口服制剂为地高辛。地高辛的治疗剂量和中毒剂量接近，安全浓度范围较窄，很容易出现中毒。据统计，临床上洋地黄中毒高达15%～20%，其中引起心律失常者占80%～90%，3%～21%的洋地黄中毒患者因心脏毒性而死亡[1]。

洋地黄对心肌电生理的影响：洋地黄抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP 酶，使细胞内的K+浓度降低，Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，升高细胞内的Ca2+浓度，造成心脏潜在起搏点自律性增高，窦房结自律性降低，直接抑制房室传导系统。低浓度洋地黄降低心房自律性，抑制心房异位激动形成、降低交界区传导速度并延长其不应期；高浓度洋地黄可提高心房、房室交界区、蒲肯野纤维系统的自律性，容易引起异位激动。综上所述，如果洋地黄过量蓄积导致中毒很容易引起各种心律失常，最常见的是室性早搏二连律、室性心律失常等。Rosen 等[2]研究表明，洋地黄过量时，浦肯野纤维正常四相除极机制和快钠内流通道失活，从而出现延迟后除极电位。当这种电位达到阈电位时可出现一系列快速激动，这可能是洋地黄中毒引起室性心律失常的电生理基础。

电解质紊乱对洋地黄类制剂作用的影响：低钾血症时洋地黄类制剂和心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP 酶亲和力增加，复极时K+电流减少，心肌细胞自律性增加，所以低钾血症是洋地黄类制剂引起心律失常的主要诱因。高钙血症和低镁血症可以增加心肌细胞内Ca2+超载及自发性Ca2+释放，从而增加洋地黄类制剂致心律失常风险。心力衰竭患者一般常规使用利尿剂，而利尿剂最常见的不良反应是电解质紊乱，容易引起洋地黄中毒而出现心律失常。

洋地黄类药物在使用过程中要注意洋地黄中毒的可能。洋地黄中毒最重要的表现为各种心律失常，以室性期前收缩二联律最为常见，特征性表现为快速心律失常合并窦房或房室传导阻滞，严重时发生室性心动过速或心室颤动。其他还有胃肠道反应，如恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻；神经系统症状，如视物模糊、黄视、绿视等。一般认为，不良反应常出现于地高辛血药浓度＞2 ng/mL 时，但低血钾、低血镁、心肌缺血、缺氧、甲状腺功能减退及肾功能不全等情况下，也容易出现中毒。因此，临床上考虑洋地黄不良反应和中毒时，应综合患者临床表现、用药情况，并结合血药浓度进行判断[3]。

本例患者5年前曾诊断为心力衰竭，长期规律口服地高辛、呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯及氯化钾等药物。近5年患者从未监测电解质及地高辛血药浓度，此次发病前15 d患者上腹不适、纳差伴乏力未诊治，反复出现多形性室速，以“心悸，黑矇”入院。入院后测定血清地高辛浓度为0.64 ng/mL，鉴于患者近5年来每日口服地高辛半片，10月26日停用地高辛，患者入院肌酐为53 μmol/L，体重55 kg，计算肌酐清除率，得出该患者口服地高辛半衰期为60 h，结合血药浓度结果，推算出患者72 h 前血药浓度(稳态谷浓度)约为1.5 ng/mL。结合患者10月26日入住当地医院有上腹不适、纳差伴乏力，存在电解质紊乱及心律失常电风暴的情况，考虑患者当时存在洋地黄中毒的可能性较大。吕天益等[4]对637 例地高辛血药浓度监测结果分析提示，随着年龄的增长，地高辛血药浓度呈升高趋势，女性患者平均地高辛血药浓度高于男性患者；地高辛血药浓度与肌酐清除率呈负相关，随着肌酐清除率的降低，地高辛血药浓度升高，地高辛中毒的发生概率亦升高。螺内酯在心力衰竭患者治疗中起着重要作用，常与其他药物联合使用。钱懿轶等[5]等研究表明，螺内酯与洋地黄类药物联用会抑制地高辛在肾小管的分泌，降低洋地黄类药物排泄，且螺内酯及其代谢产物可与地高辛抗体发生交叉反应，导致地高辛血药浓度升高。

本病例提示，在长期口服地高辛时极易出现洋地黄中毒，特别是合并多种诱发因素，比如电解质紊乱(低钾、低镁、低钙)，心脏扩大，合并使用增加地高辛血药浓度的药物，严重缺血、缺氧，肾功能不全等。因此，为预防洋地黄中毒的发生，临床医生需注意以下几点：①严格掌握洋地黄类药物的适应证和禁忌证，全面分析个体、病情的特殊性，酌情用药，应小剂量使用地高辛，如0.125 mg，1 次/d 或隔天1次，并定期监测血清地高辛浓度。在开始使用地高辛1～2 周后进行监测，每1～3 个月复查。应在服用地高辛至少6～8 h 后抽血，推荐其血药浓度维持在0.5～0.9μg/L。出现病情变化或联合用药发生改变时，应及时复查地高辛血药浓度[6]。陈舒晴等[7]等研究表明，在地高辛的使用过程中应注意根据患者年龄、肌酐清除率和合并用药情况对剂量做适当调整，争取做到个体化用药。②开始用药后要注意观察中毒先兆，特别是消化道症状及视觉异常。对低体重指数、肾功能不全患者应警惕。一旦怀疑或发现洋地黄中毒，立刻停用洋地黄及任何增加其血药浓度的药物，出现ICD电风暴时，在积极治疗原发疾病和纠正诱因的基础上，可增加镇静和抗焦虑治疗，合理程控ICD参数。③长期服用洋地黄类药物时，一定要注意定期监测心率和心律，观察症状和体征，监测肾功能和电解质，特别是在合并服用利尿剂的情况下，避免低钾加重或促进洋地黄中毒，建议合并器质性心脏病的患者血钾维持在4.5～5.0 mmol/L 以上。④洋地黄制剂与多种药物之间有相互作用，不仅可能影响疗效，还可能增加中毒风险，因此合并用药时要及时调整其剂量并监测血药浓度。⑤加强医生和患者之间的沟通，反复告知其洋地黄中毒的严重性，增强患者的安全意识。掌握洋地黄中毒的诱因和表现，以防止出现洋地黄中毒的误诊，使其得到及时的治疗。