肝硬化门静脉血栓抗凝治疗的探讨

林小润，程荣贵

(1.长治医学院，山西 长治 046000；2.长治医学院附属和济医院，山西 长治 046000)

1 肝硬化PVT流行病学

门静脉血栓( portal vein thrombosis，PVT) 是指门静脉主干和(或)门静脉左、右分支发生血栓，伴或不伴肠系膜静脉和脾静脉血栓形成[1]。在肝硬化患者中，PVT的患病率随着肝硬化严重程度的进展而增加[2]。失代偿期肝硬化患者的发病率(10%-25%)显著高于代偿期的肝硬化患者(1%-5%)[3]。这种差异可归因于许多因素，包括门静脉血流量减少、细菌移位和感染，以及更为重要的是，疾病晚期的高凝状态[4]。

2 肝硬化PVT形成的危险因素

目前肝硬化PVT的机制尚未完全阐明，PVT的发生有多种潜在的病理因素，但在大多数条件下是门静脉高压引起的门静脉血流变化的结果。Virchow静脉血栓形成三要素，高凝状态、静脉血流淤滞和内皮损伤也与门静脉血栓形成相关。肝硬化患者已被证实存在静脉血流瘀滞和高凝状态；StineJG等人报道，当门静脉血流速度＜15cm/s时更容易导致PVT的形成或复发[5]。血管性血友病因子(vWF)是公认的血管内皮损伤的标志物[6]。Michael Praktiknjo等人[7]的研究发现在肝硬化患者中，vWF因子存在门体循环浓度梯度差异(门静脉系统中的浓度高于体循环)。该研究中的另一个发现是肝硬化患者中还存在门体系统的Ⅷ因子浓度梯度，这加强了先前的一项研究[8]，该研究发现肝硬化患者门静脉循环中Ⅷ因子的浓度高于健康受试者的体循环。而门静脉循环中增加的Ⅷ因子是高凝状态的重要机制。另外，莱顿因子V、凝血酶原G20210突变和脾切除术等危险因素可能也是PVT的原因[9]。

3 肝硬化PVT形成对患者预后的影响

PVT对肝硬化自然病史的影响仍存在争议。目前尚不清楚部分闭塞的PVT进展到完全闭塞是否会导致进一步的肝脏失代偿，或者恶化的肝脏疾病是否与PVT从部分闭塞进展到完全闭塞有关[10]。但是PVT严重程度与肝硬化患者肝移植后死亡率升高显著相关，尤其是当PVT延伸到肠系膜上静脉时。一项由465名出血性肝硬化患者组成的多中心前瞻性队列研究发现，在严重肝硬化的患者中，PVT与高死亡率风险相关。死亡风险可能高达15%，与无法控制的出血或潜在肝病的进行性恶化有关[11]。关于PVT是否仅仅是门脉高压进展的结果，还是肝硬化患者死亡率增加的独立原因，仍存在争议[12]。Irina Girleanu等人[13]对肝硬化患者非恶性部分门静脉血栓的自然病程的观察性研究中发现，PVT恶化患者6个月和18个月时的肝失代偿发生率高于PVT稳定或改善患者(分别为50%和25%，100%和56.25%)，PVT恶化组6个月生存率为66.66%，稳定或改善组为81.25%，18个月生存率分别为16.66%和81.25%；由此可见PVT的进展对患者的临床结果产生负面影响[13]。

4 肝硬化PVT抗凝治疗药物选择

目前PVT的治疗范围包括无干预的密切监测、抗凝、溶栓、和经颈静脉肝内门体分流术。迄今为止，对于肝硬化人群血栓栓塞症的预防和治疗尚无明确的共识指南。相关指南建议急性症状性PVT、血栓占据门静脉管腔≥50%或伴有肠系膜静脉血栓者应启动抗凝治疗[1]。近年一个肝脏疾病凝血相关的研讨会中，建议闭塞性PVT的肝移植候选者使用抗凝治疗，并考虑高级别PVT患者即使不符合移植条件也应进行抗凝[14]。目前用于PVT抗凝治疗有低分子肝素、华法林和新型直接口服抗凝剂。传统上使用低分子肝素和维生素K拮抗剂，如华法林。华法林通过抑制维生素K环氧化物酶发挥作用，需要频繁监测INR进行剂量调整。低分子肝素通过间接抑制Ⅹa因子发挥作用。新型直接口服抗凝药分为直接Ⅹa因子抑制剂，其代表药物有利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班；和直接凝血酶抑制剂：达比加群。新型直接口服抗凝药与华法林和低分子肝素不同，口服给药，起效快，可预测的药物剂量-疗效曲线，药物-药物和食物-药物相互作用较少，不需要通过国际标准化比率(INR)测量进行实验室监测[15]。总的来说，与华法林或低分子肝素的现有治疗标准相比，新型直接口服抗凝药的批准剂量在预防血栓栓塞事件方面并不差于或略优于现有标准[16-17]。

4.1 抗凝治疗对肝硬化PVT患者的影响

肝硬化PVT是否应该常规接受抗凝治疗一直是争论的焦点。有研究表明，PVT在部分患者中可自发消退[18]。此外，肝硬化患者通常合并肝病相关凝血障碍，血小板减少，并可能合并胃底食管静脉曲张，所有这些因素都可能增加他们在抗凝治疗过程中发生大出血的风险[19]。这表明在一些肝硬化PVT患者中，抗凝可能没有额外的益处。但是我们目前无法预测哪些患者可能在没有干预的情况下自行缓解。相反，有令人信服的理由支持抗凝治疗。

Villa等人将无PVT的肝硬化患者随机分为预防性抗凝组和对照组，接受治疗12个月，发现干预组的PVT发生率和肝脏失代偿率降低，生存率提高[20]。在肝硬化PVT中，抗凝治疗最令人担忧的问题之一是出血风险。即使是相对代偿良好的肝硬化患者也常常有凝血障碍、某种程度的血小板减少和胃底食管静脉曲张出血的风险。然而，越来越多的数据表明，治疗性抗凝并不会显著增加肝硬化PVT患者的出血风险。在一项对257例评估为出血风险的肝硬化PVT患者的回顾性研究的meta分析中，在接受和未接受抗凝治疗的患者之间，大出血或小出血的发生率没有差异(两组均为11%)[21]。抗凝可以提高PVT再通率。此外，在158名评估为静脉曲张出血风险的患者中，接受抗凝治疗的患者的静脉曲张出血率实际上低于未接受抗凝治疗的患者(2%比12%)[21]。Lofredo 等人[21]的研究还发现，接受抗凝治疗组门静脉完全再通率明显高于未接受抗凝治疗组(两组分别为53%、33%)。可见抗凝治疗后门静脉再通率升高、死亡率降低，随着越来越多的证据支持抗凝在肝硬化患者中的安全性，应该在更广泛的肝硬化PVT患者中考虑抗凝治疗。

4.2 肝硬化PVT传统抗凝药物

传统抗凝药物中，用于肝硬化PVT治疗常见的有华法林和低分子肝素。Amitrano等人[22]在对39例确诊PVT患者的回顾性研究中，分析了低分子肝素200 U/(kg·d)[相当于2 mg/(kg·d)]治疗肝硬化患者PVT的安全性和有效性。总体而言，33%的患者在治疗6个月后能够实现血管完全再通，75%的患者在17个月内能够实现血管完全再通。就安全性而言，在观察期间，未报告任何明显的副作用或出血并发症。最近的一项meta分析[23]总结了抗凝治疗(低分子肝素或华法林)对肝硬化PVT患者的影响，在353名患者中，接受抗凝剂治疗的患者PVT再通比例(71%)显著高于未接受抗凝剂治疗的患者(42%)。其中有6项研究(257名患者)报告了出血率；抗凝治疗组与未抗凝治疗组之间大出血或小出血患者的比例没有差异(两组均为11%)。此外，通过分析从6项研究(225名患者)中提取的数据，发现接受抗凝剂治疗的患者中有9%的PVT进展，而未接受抗凝治疗的患者中有33%的PVT进展。因此低分子肝素和华法林均能有效降低PVT进展。然而，肝硬化患者通常基线INR水平升高[24-25]，此外，VKA监测指南仅对非肝硬化患者进行了研究，因此对于服用华法林进行PVT抗凝治疗的患者如何监测目前尚不明确。低分子肝素需要皮下注射，这给患者带来了极大的不便。更重要的是，在肝硬化患者中，其活性可能因肝脏抗凝血酶合成减少而改变，活性降低达40%[26]。

4.3 肝硬化PVT新型直接口服抗凝药

目前美国批准的新型直接口服抗凝药有直接Ⅹa因子抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)和直接Ⅱa因子抑制剂(达比加群)。新型直接口服抗凝药由于其可接受的安全性，无需通过实验室检测进行监测，且具有可逆性，因此在临床实践中得到了更广泛的应用。关于新型直接口服抗凝药治疗代偿性肝硬化PVT的研究正在兴起。研究表明，与普通人群中的传统抗凝剂相比，新型直接口服抗凝药同样安全，在某些情况下更安全。

利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和达比加群的肝脏清除率分别为65%、75%、50%和20%；它们在肾脏中的清除率分别为35%、25%、50%、80%[27]。达比加群酯是前体药，需要通过酯酶转化为活性药物而发挥作用，因此其代谢并不局限于肝脏。目前新型直接口服抗凝药已广泛应用于房颤或深静脉血栓形成患者的抗凝治疗；它们在肝硬化PVT患者中的研究也越来越多。随着使用经验的不断积累，越来越多的证据表明，从有效性和安全性方面来看，新型直接口服抗凝药在肝硬化患者中的应用前景广阔。在一项评估新型直接口服抗凝药与华法林或低分子肝素在肝硬化患者中的安全性的mete分析中[28]，与对照组相比，肝硬化患者使用新型直接口服抗凝药在全因出血方面与传统抗凝剂无明显差异，两组的主要出血事件也没有明显差异；总的来说，在肝硬化患者中使用新型直接口服抗凝药与传统抗凝剂一样安全[28]。一项比较利伐沙班和华法林治疗肝硬化急性PVT的研究表明，接受利伐沙班组的门静脉再通率远高于接受华法林治疗的患者；且利伐沙班组无肝脏失代偿或死亡病例报告，而华法林组出现腹水、胃肠道出血、死亡等不良事件[29]。另外，达比加群和阿哌沙班进行的体内研究表明，达比加群和阿哌沙班对肝脏具有抗纤维化作用[30-31]。在脂肪肝小鼠模型中的研究表明，阿哌沙班和达比加群均能减少脂肪性肝炎相关的炎症和随后的纤维化[32-33]；这些研究证明新型直接口服抗凝药在肝硬化患者中的安全性。第七届国际肝病凝血会议的共识声明将新型直接口服抗凝药作为代偿性肝硬化患者的治疗选择[34]。

5 总结

肝硬化门静脉血栓形成是肝硬化患者常见的并发症，PVT是否是肝硬化患者死亡或肝失代偿的独立因素尚不明确。抗凝在肝硬化PVT中的治疗仍存在争议。肝硬化PVT患者抗凝治疗的时机、抗凝剂的选择、疗程、抗凝治疗风险评估等问题值得深入探究。在很大程度上，这是由于缺乏前瞻性临床试验。未来需要更大规模的前瞻性研究来更好描述PVT对肝硬化患者病程的影响和制定抗凝治疗方案，以更好地指导临床工作。