应激相关脑-肠轴失调在炎症性肠病中作用的研究进展

鲍 杰 孙 悦 曹海龙

炎症性肠病（IBD）是一种慢性、非特异性的肠道炎性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）[1]。IBD的病因和发病机制尚未完全明确，可能是由遗传、环境、肠道菌群和免疫等因素相互作用所致[2]。近年来，全球的IBD发病率不断升高，尤其是在亚洲和南美洲的新兴工业化国家。IBD发病率升高的原因被认为是城市化、工业化的快速推进和生活方式的西方化[3]。快节奏的现代生活方式使人们的饮食结构发生改变，并且使机体长期处于应激环境，增高了IBD的发生风险。

应激对消化系统疾病的影响一直以来受到广泛关注[4]。早在20世纪50年代，IBD就被定义为一种心身疾病[5]。既往研究表明，应激与IBD关系密切，应激被认为是IBD的关键诱发因素之一[6-7]。应激与IBD的发生、进展之间通过肠道微生态和脑-肠轴进行互动和交流。研究表明，应激可通过神经内分泌、免疫及微生物代谢等途径调节胃肠道功能，从而影响IBD的发生和发展[8-9]。本文就应激通过调节脑-肠轴促进IBD发生和发展的研究进展作一综述。

1 应激概述

20世纪30年代，加拿大病理学家Hans Selye首次将“应激”的概念从物理学领域引入生物医学领域，创建了应激学说，其被定义为机体应对外界或内部各种刺激（应激源）所发生的一种非特异性反应[10]。应激源根据性质主要分为物理应激、化学应激和社会心理应激。一般来说，生理性应激有助于维持机体稳态，而长期、反复的慢性应激则可能会造成病理损伤，增高某些疾病的患病风险，如IBD、关节炎、心血管疾病和糖尿病等[11-12]。

2 应激与IBD的双向关系

研究表明，应激通过改变肠黏膜通透性及调节细胞因子分泌对肠道微生物群和脑-肠轴产生不利影响，从而促进IBD的发生和发展[13]。

2.1 IBD患者的精神心理异常

IBD患者常合并精神心理异常，常见的是焦虑和抑郁。一项包含77项研究共30 118例IBD患者的荟萃分析结果显示，约33%的IBD患者有焦虑症状，约25%的IBD患者有抑郁症状；与缓解期IBD患者比较，活动期IBD患者的焦虑症及抑郁症患病率更高[14]。临床症状重、病情迁延不愈、复发率高、合并症多及经济负担重是IBD患者精神心理异常发生率较高的原因，合并精神障碍反过来又会加重患者病情，导致升阶梯治疗，严重影响患者的生活质量和预后[6]。

精神心理异常被认为是IBD的诱发因素之一。研究表明，IBD患者在确诊前5年的抑郁症患病率高于对照人群（无IBD者）[15]。此外，一项纳入403 665例抑郁症患者和5 323 986例非抑郁症患者的随访研究发现，有抑郁症病史的患者发生IBD的风险更高[16]。这提示精神系统疾病可能会增高机体对IBD的易感性。

近年来，越来越多的研究聚焦于IBD患者脑-肠轴的双向交互作用。一项包含12个纵向队列的研究分析了9 192例IBD患者自随访开始起的焦虑或抑郁症状对预后不良结局的影响，以及IBD疾病活动度对患者后续产生焦虑或抑郁症状的影响，结果发现：（1）基线时有焦虑或抑郁症状的患者发生预后不良的风险显著升高，包括治疗升级、住院和急诊就诊等；（2）基线时IBD症状发作的患者后续出现焦虑或抑郁症状的风险分别增高124%和49%，上述结果表明脑-肠轴对IBD的预后和常见精神障碍的发生具有双向影响[17]。

2.2 应激促进IBD的发生和发展

应激不仅可影响IBD的发生，而且可影响疾病复发和炎性反应严重程度。研究表明，IBD患者的腹痛症状与其是否合并焦虑或抑郁及感知压力有关[18]。一项纳入了172例IBD患者的前瞻性队列研究结果显示，心理症状（抑郁、焦虑和压力）与胃肠道症状显著相关，但与疾病活动度（内镜评分、粪便钙卫蛋白及C反应蛋白）无显著关联，并且严重的心理症状显著降低了患者的生活质量[6]。相较于UC患者，CD患者可能更易受到精神心理因素的影响，从而加重病情[19]。在动物实验中，应激也被证明可以诱导结肠炎或加重病情。在健康小鼠中，避水应激及噪声应激等可诱发严重的肠道炎性反应[20-21]，慢性束缚应激可增高小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎的易感性[22]。

3 应激调节脑-肠轴促进IBD的发生和发展

应激可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和自主神经系统（ANS）等多条信号通路，引起脑-肠轴的双向交互作用紊乱，从而导致多种消化系统疾病的发生。

3.1 脑-肠轴

脑-肠轴是中枢神经系统与肠神经系统之间的双向交流通路，其将大脑的躯体、认知和情感中枢与肠道吸收、运动、分泌、免疫等功能连接起来。广义的脑-肠轴包括HPA轴，ANS中的交感神经系统、副交感神经系统（迷走神经）和肠神经系统，以及肠道中的微生物。应激促进IBD发生和发展的潜在病理、生理机制主要涉及神经内分泌系统改变、肠道屏障功能受损、肠道菌群失调和免疫功能紊乱。

3.2 肠道神经内分泌途径

当暴露于应激源时，生物体激活HPA轴和交感-肾上腺髓质轴来维持机体稳态，可引起下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放，并诱导促肾上腺皮质激素释放至体循环中，引发糖皮质激素、盐皮质激素和儿茶酚胺等激素的合成和释放。CRH是应激激活HPA轴的关键分子，在肠和脑中均有分布，可影响肠道的分泌、运动和屏障等生理功能[23]。给予CRH可显著促进结肠运动并增高肠黏膜通透性，从而加重肠道炎性反应[24]。CRH还可通过促进巨噬细胞极化而加重炎性反应[9]。肥大细胞脱颗粒引起的肠黏膜通透性增高也是CRH促进肠道炎性反应的关键机制[25]；阻断CRH或肥大细胞时，肠道炎性反应加重的趋势会被逆转[26-27]。慢性产前应激可导致大鼠HPA轴过度活化，从而影响胃肠道的神经发育和功能[24]。

消化道内的胃肠激素和神经递质在应激状态下发挥着重要作用。肠神经系统通过释放大量神经递质和神经肽，包括P物质、血管活性肠肽、血清素、降钙素基因相关肽、肽YY等，影响肠道的运动、免疫和炎性反应[28-29]。在慢性束缚应激模型和TNBS诱导的结肠炎模型大鼠的结肠黏膜组织中P物质的表达水平均升高，这提示P物质释放可能与肠道炎性反应严重程度有关。激活的交感神经系统可促进儿茶酚胺释放，引起肥大细胞脱颗粒，促进炎性细胞因子分泌，增高肠黏膜通透性，从而促进肠道炎性反应[30]。此外，应激会抑制迷走神经的抗炎作用，导致系统性炎性反应程度加重[31]。

3.3 肠道微生物、肠道屏障和肠黏膜免疫反应

肠道微生物、肠道屏障和肠黏膜免疫系统三者之间的相互平衡作用对于维持肠道稳态至关重要[32]。与健康者相比，IBD患者肠道菌群的组成发生变化，主要特征是厚壁菌门占比降低，变形菌门占比升高，产短链脂肪酸（SCFA）的细菌及普拉梭菌等益生菌数量减少，而脱硫弧菌、肠杆菌等促炎菌数量增多[33]。应激诱导的菌群失调主要以乳酸菌丰度降低为特征，同时出现细菌移位加剧及宿主抵抗病原体感染的能力减弱[34]。研究发现，社会心理应激能诱导小鼠肠道菌群的显著改变，并能升高外周血中IL-6等促炎因子的表达水平，而给予抗生素可消除这种变化，这提示肠道菌群失调是发生系统性炎性反应的前提。慢性社交失败应激小鼠表现出肠道菌群丰度和功能多样性下降，参与神经递质前体及短链脂肪酸合成和代谢的基因丰度降低[35]。菌群移植实验和同笼饲养实验均证实肠道微生物在应激相关肠道疾病发病中扮演着至关重要的角色[22]。

近年来，不断有研究揭示应激改变肠道菌群组成的可能机制。有研究报道，CRH水平升高可通过降低含有吡喃域的炎性小体NOD样受体蛋白6（NLRP6）表达，减弱先天免疫和宿主对病原体的防御能力，从而改变肠道菌群的组成，引发肠道炎性反应[21]。一项关于心理压力与CD发病相关性的研究发现，心理应激可引起小鼠回肠微生态失调（主要表现为肠杆菌科的扩张）及回肠屏障功能破坏，导致肠道炎性反应发生；应激可损伤肠道中由IL-22驱动的保护性免疫，从而为病原体如与CD有关的黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）的扩张创造有利的生态位，而应用糖皮质激素受体拮抗剂或重组IL-22可恢复黏膜免疫，防止回肠微生态失调，并抑制AIEC扩张，减轻心理应激对肠道免疫的不良影响，从而改善疾病相关的微生态失调[36]，这为开发CD的新疗法提供了方向。

应激诱发肠道炎性反应的机制涉及细菌或细菌毒素移位的加剧和促炎菌的过度生长触发黏膜免疫反应，且随后菌群移位至次级淋巴器官，激活固有免疫系统[37-39]。研究表明，慢性压力刺激可通过增强B细胞、中性粒细胞、促炎巨噬细胞在结肠固有层的浸润，促进DSS诱导的结肠炎模型小鼠病情发展；慢性压力刺激也可通过IL-6/信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号通路激活肠系膜淋巴结相关免疫细胞；进一步同笼饲养或经抗生素处理可消除应激诱导的组间差异，这提示肠道微生物与免疫稳态失衡在应激促进IBD发生机制中具有重要作用[22]。另有研究表明，长期焦虑或抑郁能够促使IBD患者血清中NK细胞和CD8+T细胞数量减少且使T细胞功能减退，导致免疫功能异常，影响IBD病程进展[40]。此外，Treg细胞、树突状细胞等免疫细胞也可在应激诱导免疫稳态失衡过程中发挥作用[41]。

综上所述，应激诱导的肠道菌群紊乱通过影响宿主-微生物组交互作用、调节神经-免疫-内分泌系统对IBD产生影响。

4 结语

IBD患者中精神心理异常的发生率高于健康对照者，且精神心理异常反过来会加剧IBD症状，促进肠道炎性反应。脑-肠轴作为重要的双向信息交流系统，在应激促进IBD发生和发展过程中发挥着关键的调节作用。今后临床医师在考虑IBD的治疗策略时需要兼顾黏膜愈合和心理愈合，应重视IBD患者的情绪管理、精神药物的使用及社会支持，并且纳入心理评分作为评估IBD病情严重程度和预后的指标。期待以肠道微生物和脑-肠轴为靶点的IBD治疗策略能为难治性IBD患者带来福音。