多囊卵巢综合征患者凝血指标水平和甲状腺功能及其意义

刘艳芳，李留霞，郭瑞霞，宋若玲，黄彦文

(郑州大学第一附属医院 妇科，河南 郑州 450052)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期妇女常见的内分泌系统疾病之一。PCOS具有雄激素过多、持续无排卵和卵巢多囊性改变的特征，常与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、肥胖症、代谢紊乱和心血管疾病有关[1]，易并发高血压、高脂血症、糖尿病和冠心病等，是一种公认的对身心健康、生殖健康和生活质量有负面影响的疾病。约50%的PCOS患者合并不孕症，PCOS占无排卵性不孕症的75%[2]。PCOS患者发生流产、妊娠糖尿病、妊娠高血压、早产和巨大儿的风险较高[3]。在复发性流产(recurrent pregnancy loss，RPL)的女性中，PCOS的发生率也更高[4]。先前的研究主要集中在PCOS患者高雄激素血症、高胰岛素血症以及高水平黄体生成素对生殖健康的影响上。PCOS患者是否存在血液高凝变化及血栓形成的趋势以及这些变化与不孕和自然流产的关系的研究很少。此外，有研究显示PCOS与自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)相关[5]，排卵障碍以及流产者多易合并AITD[6]。目前，对于PCOS患者尚无明确的凝血指标检查的建议指南或诊断标准，隐匿性甲状腺功能异常是否能引起PCOS亦尚不清楚。因此，本文旨在分析PCOS患者的凝血指标和甲状腺功能变化，探讨PCOS病因及不良生殖预后的相关因素，并建立PCOS风险的预测模型。

1 资料与方法

1.1 资料来源收集2018年12月至2019年12月在郑州大学第一附属医院妇科门诊就诊的206例PCOS患者的临床资料，收集同期在该院妇科门诊进行孕前检查的261例正常女性的临床资料，作为对照组。对照组中的所有女性月经周期规律、卵巢功能正常。PCOS的诊断依据2003年欧洲人类生殖与胚胎学会议和美国生殖医学协会的鹿特丹会议的建议[7]：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素的临床表现(多毛症和痤疮)或高雄激素血症；(3)卵巢多囊性改变，一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡数≥12个和(或)卵巢体积≥10 mL。至少满足以上2个条件，并且排除其他可引起高雄激素血症的疾病，包括先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征，分泌雄激素的肿瘤，以及其他引起排卵障碍的疾病，如高泌乳素血症、卵巢早衰、垂体或下丘脑性闭经和甲状腺功能障碍所致月经稀发。排除标准包括：(1)对照组中表现出月经不调、雄激素过多的迹象或多囊卵巢(polycystic ovary，PCO)形态；(2)临床就诊后12周内存在妊娠、血栓性疾病、恶性肿瘤病史、肝肾功能异常。所有研究对象在采血前3个月内均未服用过任何可能影响性激素、胰岛素和血糖代谢的抗凝药、促凝药、避孕药或其他药物。本研究获得郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准，获得所有研究参与者的知情同意。

1.2 检测方法所有研究对象均于实施任何治疗之前采集空腹血液。采用全自动血凝分析仪(法国Stago公司产品，型号ISTA-R-IV)测定凝血酶时间(thrombin time，TT)(正常值为13.5～18.5 s)，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)(正常值为11.5～14.3 s)，活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)(正常值为28～36 s)，纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)(正常值为2～4 g·L-1)，D-二聚体(D-dimer，D-D)(正常值<0.5 mg·L-1)。采用化学发光测定仪测定游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)(正常值为3.28～6.47 pmol·L-1)，游离甲状腺素(free tetraiodothyronine，FT4)(正常值为7.9～18.4 pmol·L-1)，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)(正常值为0.56～5.91 mIU·L-1)，空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)。采用全自动生化分析仪(美国雅培公司产品，型号C16000)测定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)。使用稳态模型胰岛素抵抗指数公式计算胰岛素抵抗指数[8]，当胰岛素抵抗指数>2.69时，认为具有胰岛素抵抗。

2 结果

2.1 两组研究对象各项指标的比较与对照组比较，PCOS组年龄较小，BMI较大，PT、APTT、TT较短，Fib、D-D、TSH水平较高(P<0.05)。两组FT3、FT4水平分别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。PCOS组胰岛素抵抗指数为3.01±1.61，具有胰岛素抵抗的有109例(52.91%)。

2.2 与PCOS相关的logistic回归分析多因素logistic回归分析显示年龄、BMI、PT、APTT、Fib和TSH是PCOS风险的重要预测指标，以是否诊断为PCOS为因变量，依据上述多因素logistic回归分析结果，建立PCOS风险预测模型，即

P=1/[1+e-(22.680+0.206×IBM-0.185×Y-1.394×tP-0.209×tAPT+2.289×ρFib+0.450×ρTSH)]，

式中IBM为BMI，Y为年龄(岁)，tP为PT(s)，tAPT为APTT(s)，ρFib为Fib质量浓度(g·L-1)，ρTSH为TSH水平(mIU·L-1)。见表2。

表1 PCOS组与对照组研究对象基本特征的比较

2.3 模型的区分和校准根据上述预测模型，将计算出的预测概率与是否为PCOS(PCOS=1，正常=0)做ROC曲线，在训练数据集上，曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.918，95% CI为0.888～0.947，表明所建立的回归模型具有良好的判别区分能力。由最大约登指数确定的预测概率的最佳截断值为P=0.422，此时灵敏度为0.842，特异度为0.845，见图1。图2是预测模型的校准图。校正的校准线接近理想对角线，表明模型预测概率和实际观测概率较为一致，构建的预测模型与数据拟合较好，具有良好的校准能力。

2.4 logistic回归模型的验证将构建的logistic回归模型应用于测试数据进行验证。ROC曲线如图3所示，相应的AUC为0.890，95% CI为0.835～0.945，表明在测试数据集上预测模型具有良好的判别区分能力。预测概率的最佳截断值为0.372，此时灵敏度为0.883，特异度为0.800，与训练数据的表现相似。图4是测试数据集上预测模型的校准图。校正的校准线接近理想对角线，表明预测概率和实际观测概率比较一致，模型校准能力良好，与训练数据表现相似。

3 讨论

PCOS是一种临床表现呈高度异质性的生殖内分泌异常综合征，其基本特征为雄激素过多、胰岛素抵抗及慢性炎症性改变。PCOS的这些病理变化可能会影响血管内皮的功能，导致凝血及纤溶系统的生理及病理改变，从而影响患者的生殖系统功能。有研究称，PCOS患者胰岛素抵抗发生率可高达70%[9]，本研究中，52.91%的PCOS患者患有胰岛素抵抗。胰岛素抵抗和高胰岛素血症是葡萄糖代谢异常的常见特征，与PCOS患者的流产和不孕症发生密切相关。纤溶酶原激活物抑制剂1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)是一种抑制纤维蛋白溶解的糖蛋白，高胰岛素血症会诱导PAI-1的上调，导致血液中的凝血活性增加及纤维蛋白溶解降低[10]，并增加对血栓形成的敏感性，从而减少胚胎植入过程中的血液供应[11]。

本文研究了PCOS风险相关的凝血指标和甲状腺功能变化及其预测价值，结果显示PT、APTT、Fib和TSH是PCOS风险的重要预测因子。预测模型在训练数据和测试数据中均显示出良好的判别区分能力和校准能力。这些分析揭示了凝血指标检测和PCOS风险之间存在重要的关系。有研究表明，PCOS患者似乎呈现出凝血和纤溶改变的血栓前状态(prethrombotic state，PTS)[12]。本研究显示，PCOS患者的PT、APTT和TT水平显著降低，Fib和D-D水平显著升高。在本研究的预测模型中，随着PT和APTT水平的降低以及Fib水平的升高，PCOS风险增加。PT是外源性凝血系统的筛选指标，APTT是内源性凝血的筛选指标。PT或APTT的缩短，提示血液呈现高凝状态[13]。Fib是内、外源性凝血级联反应的最终产物，是血小板聚集和血液黏度的主要决定因素[14]。PT、APTT和Fib的组合反映了高凝状态和止血系统的紊乱。当人体处于PTS时，胎盘的血流量减少，子宫内膜血管易形成微小血栓，导致胚胎着床困难或胎盘后循环建立不良，最终致使受精卵种植失败和胚胎丢失率增加[15]。研究显示在PCOS患者的治疗中加入小剂量阿司匹林可以显著减少不良妊娠结局[16]。由此可见，检测凝血指标在PCOS诊治中具有一定的必要性，对于有高凝倾向的PCOS患者在临床治疗中采用适当的抗凝治疗可能有提高妊娠率和改善不良妊娠结局的临床效果。

有研究显示，肥胖推动了PCOS患病率的上升，PCOS往往在体质量增加后出现临床症状，并且通常在青春期发病[17]。本研究也表明，BMI越大，年龄越小，患PCOS的风险就越高。肥胖会降低机体对胰岛素的敏感性，促进胰岛素抵抗的发生，加剧PCOS患者生殖及代谢方面的异常，与PCOS患者的稀发排卵、复发性流产等密切相关。这提示降低体质量和BMI可能会降低PCOS患病风险，并提高PCOS患者的疗效和妊娠成功率。

亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)指仅有TSH升高，而FT3及FT4均在正常范围内的一类临床疾病。PCOS患者常伴有甲状腺功能异常，其中以SCH最为常见。甲状腺功能减退与早产、新生儿呼吸窘迫综合征、胎儿丢失、先兆子痫/子痫、低出生体质量儿等产科并发症有关[18]，可增加不良妊娠结局的风险。AITD是育龄期妇女甲状腺功能减退最常见的原因[19]。慢性淋巴细胞性甲状腺炎是AITD的一种，依据不同病程可表现为甲状腺功能亢进、SCH或甲状腺功能减退，但疾病发展到最后均表现为甲状腺功能减退。研究显示，AITD患者中PCOS发生的风险较高[20]，慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者中PCOS发生的风险也显著增加[21]，伴有血清TSH水平升高。本研究中，PCOS患者与正常女性相比TSH水平显著升高，而FT3及FT4无明显差异，且随着TSH水平的升高，PCOS风险增加，进一步表明甲状腺功能可能与PCOS之间存在一定的关系，甲状腺功能减退也可引起女性月经异常，促使卵巢多囊性的形态学改变，使已存在的PCOS加重。建议对PCOS妇女常规进行甲状腺功能检查，对于TSH>3 mIU·L-1的患者应该及时给予左甲状腺素钠片治疗，有望提高PCOS不孕妇女的妊娠成功率。

总之，PCOS患者凝血指标水平较正常妇女明显升高，有潜在的高凝状态，TSH水平有升高趋势。这些变化可能与PCOS的发病、不孕及不良妊娠结局有关。联合检测凝血指标和甲状腺功能水平，尤其是PT、APTT、Fib和TSH的水平，可能对PCOS患病风险及不良妊娠预后具有一定的早期预测价值。未来还需要进一步的研究来验证这些发现，并探索抗凝治疗和改善甲状腺功能对PCOS患者的疗效。