治疗兔耳增生性瘢痕的研究进展

张颂颂 李鑫淼 沈君男 张 博 张 浩

(佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154000)

人体皮肤组织在受到损伤后，如烧伤、手术、外伤等，必然会引起外观和组织学的改变，真皮深层损伤后，伤口愈合后形成增生性瘢痕。在创伤修复过程中，最主要的病理学特征是胶原等细胞外基质过度沉积，成纤维细胞是胶原的来源。炎症期、增殖期及重塑期时组织细胞及分子水平的失调，导致成纤维细胞代谢紊乱，胶原纤维含量增高且无序排列，引起皮肤组织形成增生性瘢痕而非生理性瘢痕组织[1]。增生性瘢痕形成早期毛细血管充血，导致痛和痒，给身体带来局部不适感，经过相当一段时期后才会充血减轻、颜色变淡、不适感减轻。关节处形成的瘢痕由于其厚硬的夹板作用，可导致功能障碍，影响正常生活。因此瘢痕防治迫在眉睫，其研究离不开模型的建立，兔耳瘢痕模型的手术操作相对较容易，获取成本低，并可动态观察瘢痕发展演变的全过程，并可加以药物干预，运用生化等检测结果，评估多种治疗方法对瘢痕的作用。外国学者Morris在实验中发现，兔耳存在真皮过度增生的现象，兔耳腹侧面缺少肉膜结构,在创伤愈合过程中与人类的皮肤组织构造类似。国内学者李荟元在组织学上证实兔耳瘢痕与人类增生性瘢痕相似。有文献报道兔耳瘢痕模型效果以去除软骨膜保留软骨术式为最佳，然而传统手术摘除软骨膜具有挑战性，低温冷冻疗法可用于完整去除兔耳软骨膜[2]。本文主要就近年兔耳瘢痕模型预防及治疗过程中常用药物及方法的研究进行综述。

1 皮质类固醇

皮质类固醇药物一直是用于治疗病理性瘢痕的首选药物，在临床上已经应用40余年，但过度使用皮质类固醇会导致并发症，如皮肤组织萎缩，色素脱失，终末动脉扩张，骨质疏松等。小剂量激素联合其他方法的应用近年来引起了人们的重视。彭诗琦[3]在研究中发现点阵CO2激光和595 nm脉冲染料激光联合曲安奈德可以降低微血管密度，减少单独注射激素带来的不良反应,同时可以弥补激光治疗增生性瘢痕时厚度的限制。Qin[4]等以聚乳酸-乙醇酸为载体材料将曲安奈德制成脂质纳米颗粒，通过经皮给药可提高药物的透皮渗透性能和安全性，吸收药物的浓度能有效抑制成纤维细胞增殖，且不刺激或损伤皮肤。Sobec[5]研究发现以透明质酸为生物材料载体，局部涂抹氧甲氢龙可获得较好的愈合效果，并可防止增生性瘢痕的形成，与单一瘢痕内注射曲安奈德相比，不良反应少，安全性高。

2 肉毒素

近年来大量实验证明A型肉毒毒素(BTXA)可用于改善增生性瘢痕的外观，其原理是抑制瘢痕内的胶原纤维和成纤维细胞形成，而对正常细胞无明显抑制作用。中剂量A型肉毒毒素(1.0、1.5 IU)与曲安奈德治疗效果相似[6]，却没有类固醇带来的皮肤萎缩、坏死、溃疡类库欣综合症等副作用。陶谏[7]研究发现BTXA可以通过降低瘢痕内成纤维细胞转化因子β1的表达抑制胶原的形成，从而达到治疗的效果。李雪丽[8]通过实验证实BTXA联合曲安奈德预防兔耳增生性瘢痕的发生较单独用药效果更好，Zhou[9]于兔耳瘢痕造模后立即皮下注射BTXA，可抑制血管内皮生长因子的表达，减少微血管生成。包娅薇[10]在研究中证实，高浓度的BTXA作用后的瘢痕组织内mir-21表达水平明显下降。周娜在兔子实验中得出[11]造模后即刻皮下注射BTXA，与术后10 d相比较而言，成纤维细胞变化不明显，其影响机制为通过降低伤口愈合时周围皮肤的张力，及减少微血管，叠加一部分抑制瘢痕的效果，最终使两种时期注射BTXA对瘢痕的抑制效果相近。

3 抗肿瘤类药物

抗肿瘤类药物通过抑制DNA合成使细胞凋亡，成纤维细胞及胶原合成受阻，抑制微血管增殖，达到效减少增生性瘢痕的目的，任海涛[12]研究发现内皮抑素能使兔耳瘢痕组织的内皮细胞凋亡，抑制新生血管形成，并能减少由内皮细胞释放的纤维化细胞因子最终抑制瘢痕增生。黄丽萍[13]证实紫杉醇具有抗微血管增生的作用，在48～162 mg/L浓度范围内，注射紫杉醇的兔耳瘢痕组织无明显炎性细胞存在，细胞核淡染成凋亡趋势，并能直接抑制成纤维细胞且作用温和。孔德平[14]研究发现5-氟尿嘧啶主要通过抑制转化因子β的表达抑制增生性瘢痕，相比外用涂抹软膏，局部注射效果更佳。

4 中药及提取物

中草药具有来源广泛，价格低廉等优点，是防治瘢痕的理想药物。大黄素是中药大黄的提取物，陶英霞等[15]在研究中证实，大黄素可抑制增生性瘢痕中成纤维细胞因子TGF-β、IL-1的表达并诱导成纤维细胞凋亡。青蒿素(ART)是从中药青蒿中分离提取出来的青蒿素衍生物，Nong等[16]发现中浓度的青蒿素(0.92%)可以有效减少增生性瘢痕形成，原因是其使转化生长因子(TGF-β1)表达降低，Smad3蛋白表达下降从而显著减少成纤维细胞和胶原合成。曹为等[17]在使用黑布药膏的兔耳瘢痕中观察到，其抑制了成纤维细胞及胶原纤维的增殖，使成纤维细胞胞体积缩小，胶原纤维稀疏，排列整齐，从而可有效抑制瘢痕。血管生成在创面愈合过程中起着至关重要的作用，在最近的一项对人体组织样本的研究中，Zheng等[18]观察到早期增生性瘢痕中比正常皮肤中明显有更多的微血管。松露酸(UA)是从地衣中分离提取得到的活性化合物，其可通过抑制内皮细胞的迁移和抗血管生成作用，从而减弱兔耳模型增生性瘢痕的形成[19]。

5 其他

Hu等[20]通过实验证实，骨髓细胞浓缩物诱导的间充质干细胞可通过降低促纤维化基因和蛋白表达、促进细胞外基质转换、抑制成纤维细胞收缩、逆转肌成纤维细胞活化来抑制纤维化，从而显著减少家兔增生性瘢痕的形成。Zhang等[21]的研究显示UVA1(340～400 nm)光疗中，高剂量的光线组可使兔子的真皮厚度明显减少，瘢痕指数明显下降，原因可能是基质金属蛋白酶(MMP-1)明显增加。Guo等[22]在实验中发现，建立兔增生性瘢痕模型后，手术切除联合放疗可在术后24小时内达到最佳效果，且在术后48小时增生性瘢痕指数、成纤维细胞数值面积密度、胶原纤维面积密度显著降低，具有统计学意义。高压氧疗法(HBOT)是一种治疗方法，指在高于1atm大气压的封闭舱内，通过面罩或面罩间歇使伤口暴露于100%的氧气中。在创伤区中，由于缺氧，不能达到有效地胶原蛋白发育和结缔组织重建。高压氧可有效增强组织氧合和细胞营养物质地产生，为创伤愈合提供最佳条件。Ince等[23]研究发现在短期内(术后七天)使用高压氧治疗，可有效减少兔耳瘢痕的形成。魏文龙[24]报道的负压伤口疗法则通过将负压应用于瘢痕形成早期，从而减轻组织水肿，成纤维细胞凋亡，发挥疗效。

6 总结

创伤愈合后创面的增生来自真皮层,镜下可观察到大量成纤维细胞增殖，A型肉毒毒素使瘢痕组织内成纤维细胞增殖减少、胶原纤维凋亡活跃、转化生长因子β活性降低，并通过肌肉麻痹，使创面周围组织牵拉作用降低，减少张力，多方面协同抑制瘢痕增生。紫杉醇作用温和，在恰当的范围内注射，组织无溃烂现象，是值得推广的的抗瘢痕药物。但值得一提的是，中药的使用虽可显著抑制成纤维细胞增生，且无明显副作用，但其作用机制尚未明确，缺乏大量病例对照、随访及相关证据证实具体剂量及使用时间。激光治疗瘢痕组织的疗效可靠、可操作性较强，无副作用。但治疗选择的激光波长范围尚无确切标准，仍需进一步实验论证。瘢痕的治疗通常非常棘手，单一治疗往往预后不佳，很难获得满意效果。掌握瘢痕形成过程中的发生发展规律，对预防与治疗具有同等重要意义。采取多种方法联合应用防治瘢痕形成已成为整形外科的研究热点，各种动物瘢痕模型的出现为相关临床研究的开展提供了有力保障，可降低增生性瘢痕的发生率，减少其带给患者身心健康的不良影响，具有研究价值。