星状神经节阻滞的心肌保护作用及机制

皇甫媛媛 韩志强

心肌的供氧量是由冠状动脉的血流和携氧量决定的，当心肌对氧需求增加时，则必须通过增加冠状动脉血流来实现。在手术过程中，麻醉和各种手术操作对患者本身就是一种创伤，使患者产生应激反应，过度激活交感神经，使交感神经系统与副交感神经系统之间的天平失衡，患者心率增快、血压升高，导致心肌氧供应和氧需求不平衡，最终会导致心肌损伤，其特征是心肌缺血和心肌梗死(MI)[1]。除手术应激外，术中血流动力学波动也是造成围手术期心肌损伤的重要原因[2]。有调查显示，在每年接受大手术的2.3亿患者中，约1%(230万患者)发生围手术期心肌梗死，心血管死亡率约为0.3%(690万患者)[3]。然而，非心脏外科手术患者的围术期心肌损伤常常由于其无症状性而为人们所忽视。围手术期心肌损伤的高发病率以及对手术患者术后死亡率的重大影响，强调了早期发现和适当处理围手术期心肌损伤的重要性。有研究显示，星状神经节阻滞(SGB)通过阻断区域交感活动，引发冠状动脉循环的改变，并改善血流动力学性状。扩张心脏血管，有效增加心脏的供血、供氧量，从而缓解心绞痛和心肌缺血状态，而达到心肌保护作用[4,5]。本文概述了其对心肌的保护作用和机制。星状神经节又被称为颈胸神经节，约80%的人都有星状神经节，其由 C3～C7 发出的颈下神经节与第 1 胸神经节组成，有时还包括了第2 胸神经节和颈中神经节[6]。其发出的灰交通支(C3～7)至C8和T1神经，含至臂丛神经的传出与传入交感神经纤维，分布于血管、汗腺和骨等[7]。早在20世纪70年代就有文献报道，SGB是一种侵袭性小的交感神经阻滞方法[7]。常被成功地应用于门诊诊所用于治疗疼痛综合征。超声引导下的手术方法使关键结构变得可视化，提高了手术的成功率，减少了动脉内注射和软组织损伤等并发症[8]，提高了SGB的安全性[6]。

1 SGB 心肌保护作用的相关研究

1.1 SGB在围手术期的心肌保护作用

1.1.1 SGB在腹腔镜手术中的心肌保护作用:在过去的几十年里，腹腔镜手术变得越来越普遍。二氧化碳(CO2)注入腹腔导致气腹，而气腹与高碳酸血症使交感神经受到刺激，分泌大量的儿茶酚胺，随之肾素血管紧张素醛固酮系统被激活释放血管加压素，导致血管紧张增加，引起血流动力学波动。高碳酸血症不仅直接刺激交感系统[9]，而且通过增加应激激素的分泌间接刺激交感系统。腹腔镜手术中出现的交感神经和副交感神经分支的失衡不仅会引起血流动力学波动，而且还会引起持续的疼痛和炎症。这些变化可能导致平均动脉血压(MAP)、心率(HR)、全身性血管阻力和心输出量的意外增加，从而导致高血压(HTN)、心律失常、心动过速和心动过缓[10]。各种药物已经被用来减轻这些血管升压反应，例如阿片类药物，β受体阻滞剂，α2受体激动剂和局部麻醉药[11,12]。訾聪娜等[13]研究结果显示,SGB可减轻手术期间MAP、HR波动,维持患者的血流动力学相对稳定,从而有利于减轻应激反应,这与相关报道[14]一致。Koyama等[15]也认为SGB不仅可以减少交感神经的刺激，而且增加了副交感神经的兴奋。并且有研究表明SGB通过影响血管内皮素-1(ET-1)和内皮一氧化氮合酶(内皮NOS)从而达到降压作用[16,17]。SGB应用于腹腔镜手术，不仅可以减轻人工气腹患者的应激反应,有效抑制血压的升高和心律失常的发生,还能减轻CO2气腹后的心血管反应和心肌氧耗量[18]，从而达到心肌保护作用。

1.1.2 SGB在冠状动脉搭桥术中的心肌保护作用:随着冠状动脉全血运重建术的普及，冠状动脉搭桥手术中移植物的使用也逐渐增加，自Carpentier等人于1973年首次将桡动脉引入临床以来，桡动脉作为外科心肌血运重建的补充动脉导管已获得广泛认可[19]。但桡动脉的血管结构和血管收缩倾向仍是冠状动脉搭桥术后早期的主要问题[20,32]。桡动脉的痉挛可严重影响患者的术中及预后。SGB已被用于治疗上肢循环系统疾病，其主要好处是舒张血管、增加血流和减少上肢疼痛[22]。2007年Yildirim等[23]研究表明，在冠状动脉搭桥术(CABG)中，术前给予SGB可防止桡动脉移植物的血管痉挛，并可降低术中房颤发生率、正性肌力药物需求和ST段抬高的发生率，发挥心肌保护作用。Gulcu-Bulut[24]等通过在大鼠心肌缺血前用星状神经节阻滞预处理证明SGB可能是一种利用机体自身途径减少缺血-再灌注损伤的合适方法，其实验表明，在结扎和再灌注过程中，SGB均降低了心律失常的发生率，并显著减少了大鼠的心肌梗死面积。其机制可能与交感神经阻滞所致冠状动脉舒张有关。高血压常发生在体外循环手术后[25]，虽然病情通常是中度和自限性的，但它可能导致术后出血增加、脑血管出血和心肌氧需求升高[26]。冠状动脉搭桥术后50%～70%的患者和瓣膜置换术后5%～10%的患者都有此问题[25]。目前的研究表明，这种类型的高血压与较高的全身血管阻力和血浆肾素、血管紧张素11和儿茶酚胺增高有关[26]。Fee等[27]研究表明，在体外循环后出现高血压的大多数患者中SGB可以安全显着地降低收缩压，这与相关研究[28]一致。

1.1.3 SGB在全麻气管插管应激反应中的心肌保护作用:麻醉期间喉镜检查和气管插管机械地刺激咽喉和气管粘膜导致交感肾上腺亢进，导致血压突然升高、心律失常、脑血管破裂、肺水肿等心血管不良反应[29]。这种反应在喉镜检查后30～45 s达到高峰，3～5 min内逐渐消退[30]，尤其对于老年患者，其器官功能下降、储备差以及心血管系统对麻醉药物的敏感性增加，麻醉诱导和气管插管可能导致血流动力学不稳定，增加麻醉和手术的风险[31]。临床上有几种方法用于减少麻醉诱导和气管插管时的心血管反应[32,33]，然而，这些技术的结果并不总是令人满意的。Koyama等[15]报道右SGB可以抑制心脏交感神经的兴奋性，但对血压无影响。SGB还可能抑制由于心肺压力感受器兴奋所致的心脏交感神经兴奋性增加。Hiroshi等[34]也提示SGB可以抑制气管插管和手术操作过程中的应激反应，维持血流动力学效应的稳定。Chen等[35]的研究中，相比于对照组，SGB减轻了诱导及气管插管各时间点血流动力学波动，使低频功率(LF)和低频功率(LF)/高频功率(HF)明显下降，收缩压乘积(RPPs)一直保持在<12 000。其结果表明右侧星状神经节阻滞在老年患者麻醉诱导和气管插管时对心肌有保护作用，可通过减少交感肾上腺的亢进从而降低心肌缺血损伤的风险。

1.1.4 SGB在预防心脏外科手术后心房颤动的应用:在全国范围内，CABG术后发生心房颤动的比例高达40%，瓣膜手术后发生心房颤动的比例为50%，二尖瓣和冠脉搭桥术后发生心房颤动的比例为64%，主动脉瓣置换术后发生心房颤动的比例为49%[36]。心房颤动使患者的血流动力学状况恶化，增加充血性心力衰竭、栓塞事件的风险，并延长重症监护病房的时间。尽管采取了缓解措施并制定了预防指南，但这种术后并发症仍然存在[37]。星状神经节刺激已被证明有助于心房颤动的诱导，而切除可能减少或预防其发作[38,39]。Connors等[40]研究显示在冠状动脉旁路移植术(CABG)术中SGB成功组的术后发生心房颤动发生率为18.2%，而我们历史上的冠状动脉旁路移植术术后发生心房颤动比率为27%。另有研究表明[41]，在阵发性心房颤动患者中，单侧暂时性SGB可以使心房ERP(有效不应期)延长。虽然对围手术期SGB的初步研究表明，该技术可以减少或防止POAF的发作，但SGB在降低心脏外科手术术后心房颤动的临床应用研究还是较少。因此有必要进行更进一步的随机对照试验以确定围手术期SGB是否会影响心脏外科手术患者的POAF。

1.2 SGB在治疗难治性室性心律失常中的应用 室性心律失常(VA)是患有或不患有心脏病的患者常见且可能致命的临床事件。簇性发作的室性心动过速(VT)或室颤(VF)，也称为电风暴(ES)与心源性猝死风险增加有关[42]。VT、VF和电风暴很难治疗，β-受体阻滞剂，抗心律失常治疗和机械血流动力学支持常难以治愈。尽管消融可以成功治疗单形性室性心动过速和PVC触发的多形性室速，但某些病情危重或不稳定的患者可能无法立即采用这种方法[43]。自主神经系统在室性心律失常的触发和维持中起着重要作用，抑制交感神经活动可能是控制室性心律失常的必要手段，通过外科交感神经去神经术(即交感神经切除)使左心交感神经切断，可减轻室性心律失常的负担[44],但是，在电风暴的情况下，患者可能无法进行急性交感神经切除术，因此许多患者通常无法接受这种疗法。SGB是一种新兴的微创技术，通过暂时的交感神经中断来治疗VT或VF[45]。有研究表明SGB的使用可以降低心脏交感神经张力，可改善对室性心律失常负担的短期控制，并减少对外部或内部除颤的需求[46]。经皮SGB应用方便、侵袭性小，使其在难治性室性心动过速危重患者床边应用成为可能。

1.3 SGB在治疗顽固性心绞痛的应用 尽管冠状动脉疾病及其后遗症的预防和治疗取得了进展，但每年仍有约5万美国人罹患顽固性心绞痛(AP)[47]。顽固性心绞痛(AP)是一种由弥漫性冠状动脉疾病引起的以胸痛(心绞痛)为特征的慢性疼痛状态，不能通过最佳的药物治疗或血管重建术联合治疗[48]而改善。Henry等[49]研究发现，多于70%的患者存活>9年。难治性AP损害生活质量，限制身体能力，给医疗系统带来了压力。心脏缺乏躯体感觉神经支配，但含有大量内脏感觉纤维。交感自主神经系统将缺血心肌的心绞痛信号传递给中枢神经系统[50]。而某些形式的心绞痛可能是非缺血性的，是由交感介导的疼痛[51]。因此，交感神经阻滞，如SGB，可以破坏这些神经通路，从而达到缓解心绞痛的作用。1933年报道星状神经节周围用局麻药浸润，心绞痛的缓解持续时间超过了局麻药的作用时间[52]。2005年Moore等[52]报道，单次SGB临时阻滞交感神经对难治性心绞痛患者是一种安全有效的治疗方法，并认为其结果为围手术期治疗。在随后的几年里，左SGB成为心绞痛的流行治疗选择。然而，由于没有进行显著的临床研究，并且血运重建技术的进展，这种做法被搁置一边。然而不断增长的顽固性AP患者群体要求研究对顽固性AP的最佳或安全的替代疗法如SGB。2018年有个案报道描述了一位难治性AP患者，成功接受了SGB并得以控制了症状[53]。然而，高质量、大规模的研究仍然缺乏，因此SGB是否可以作为治疗顽固性心绞痛最佳或安全的替代疗法仍需要在更大的临床试验中进行研究。

2 SGB 心肌保护机制的研究

2.1 SGB 对自主神经系统的影响 自主神经系统在调节血压、心率、心肌收缩力和冠状动脉灌注中起重要作用[35]。它的交感和副交感神经分支的活动平衡是其中的关键部分。当受到麻醉、手术等创伤时，机体的保护机制会激活交感神经，使得交感神经系统与副交感神经系统处于不平衡状态，产生应激反应。当交感神经过度兴奋时，机体产生大量去甲肾上腺素和肾上腺素，使得心肌收缩力增强，外周血管收缩，患者心率增快、血压升高，导致心肌氧供应和氧需求不平衡，最终会导致心肌损伤。有研究表明SGB可以阻断交感神经节、节后神经元和交感神经内脏传入纤维的兴奋传导，从而减少儿茶酚胺的分泌[35]并且可以减少心脏神经肽G的分泌量,从而使冠状动脉扩张，冠状血管床边缘区灌注增加[54]。 SGB还能通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统，从而减少儿茶酚胺等物质的释放，同时SGB也能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血管扩张，降低外周血管阻力，降低心脏的前后负荷，维持血流动力学稳定，从而发挥心肌保护作用[55]。

2.2 SGB对炎性反应的影响 当机体受到手术、创伤、休克、感染、损伤等因素诱发时，人体内的单核巨噬细胞呈递抗原并激活炎性细胞，然后由炎性细胞释放包括 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1 和 IL-8 等细胞因子。这些因子进入血液循环后，使心脏高排低阻，并造成外周微循环的紊乱，导致外周组织细胞血运血供障碍，从而导致心肌损伤[56]。王彬等[57]研究显示,SGB能抑制促炎细胞因子IL-8、TNF-α的分泌,增加抗炎细胞因子IL-10的释放,从而发挥抑制炎性反应的作用。这与相关研究[58]一致。其可能原因是因为SGB能对丘脑-垂体-肾上腺轴进行调节,可对机体免疫功能进行作用,从而抑制上皮细胞、间质细胞和单核细胞的活性,抑制生成促炎细胞因子;还能有效增加患者T细胞的活性及数量,促使组织内抗炎因子的释放[59]，从而有效保护心肌细胞。

2.3 SGB对疼痛的影响 疼痛可激活交感神经系统和应激反应，其中涉及的多种机制都可能造成心肌损伤[60]。疼痛可引起患者血压升高、心动过速和心肌收缩增强等，这些都可增加心肌做功和氧耗。疼痛激活交感神经系统，引起α受体介导的冠脉血管收缩，从而使冠脉氧供应减少。心室收缩增强使冠脉内斑块受到的剪切力增加，导致斑块破裂、血栓形成以及心肌损伤的风险增加。交感神经系统还可激活凝血底物(纤维蛋白原、血友病因子)和血小板，同时降低纤溶活性导致高凝状态，从而增加冠脉血栓栓塞的风险。肾素-血管紧张素-醛固酮系统在疼痛时可被激活，从而增强心脏收缩力，并促进外周阻力血管收缩，增加心脏做功的同时通过直接收缩冠脉血管减少心肌灌注，导致心肌氧供需失衡。血管紧张素Ⅱ也会直接导致内皮损伤，这也与急性冠脉事件发生有关。SGB能使患者机体中与疼痛刺激信息有关的物质如皮质醇、5-HT、醛固酮、血管紧张素Ⅱ以及P物质等含量减少[58]。 SGB还可以阻断伤害性刺激信息的传入，阻断疼痛的神经传导通路，从而达到直接缓解疼痛的目的[61]。在缓解疼痛的同时,降低患者的恐惧、焦虑情绪,减少机体应激反应的发生，从而实现心肌保护作用。

2.4 SGB对氧化应激的影响 大多数研究者认为心肌损伤主要与氧自由基(ROS)的产生增加有关[62]。在正常心肌组织中，体内氧化还原过程处于平衡状态，当氧化应激时，ROS生成增多，过量的ROS可以导致脂质过氧化，将蛋白质氧化为非活性状态并导致DNA链断裂，从而破坏细胞，最终导致心肌损伤。2017年Wei等[63]通过对异丙肾上腺素所致急性心肌缺血大鼠不同侧星神经节阻滞，研究发现，SGB可通过降低急性心肌梗死大鼠的cTnT水平、cTnI水平和ST段压低来减轻心肌缺血损伤，SGB还可降低丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)水平，增加抗氧化物质如谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、神经型一氧化氮合酶(Nnos)和内皮一氧化氮合酶(eNOS)水平，降低氧化应激水平，从而产生心肌保护作用。并且，右SGB中NO、MDA水平的降低以及SOD、GSH-px、CAT、nNOS、eNOS水平的升高均比左SGB更有效。

2.5 SGB对细胞凋亡的影响 细胞凋亡又被称为程序性细胞死亡,是一种自主有序性的死亡，其由基因控制，维持内环境稳定的一种程序性死亡[64]。而当心肌细胞长时间缺血缺氧时,会导致细胞凋亡过度表达,则极易损伤正常的心肌细胞,导致细胞通过自噬而死亡。PI3K/Akt信号通路被认为是细胞内与生存有关的重要通路,其能够抑制细胞凋亡[65]。郑建滨等[55]通过对心力衰竭大鼠行SGB，研究表明SGB通过影响PI3K/Akt通路，使凋亡信号下传受阻，从而发挥抗凋亡作用，达到保护缺血心肌的作用。

综上所述，SGB 可以通过以上多种作用机制发挥一定的心肌保护作用。但是目前关于SGB心肌保护的临床试验研究相对较少，多数研究结果是从动物试验中获得的，因此还需要大量的临床试验进行研究。同时，目前不同侧SGB对心血管系统的影响仍存在一些争议，不同侧SGB对心功能的影响不同，可能与各侧不对称或部分存在的节后神经纤维的支配有关。

在动物试验中发现，RSG和LSG刺激均可引起心率和收缩压的变化，但低水平的RSG刺激主要引起心率的变化，低水平的LSG刺激主要引起收缩压的变化。考虑可能与窦房结的神经支配主要来自右侧星状神经节有关[39]。一些研究者支持左SGB对心肌功能的影响优于右SGB。他们认为就电导率的变化而言，左侧的SGB比右侧的SGB更安全[66]。 另有研究者认为右SGB通过调节心脏交感神经功能而不影响血流动力学而优于左侧[67]。同样支持右SGB的研究者认为在对氧化应激的影响方面，右侧SGB在降低氧化物质和增加抗氧化物水平，比左侧SGB更显著[63]。另有研究者认为左右SGB在减少房颤诱发性和持续时间方面结果上是等效的[41]。对不同侧星状神经节(SG)进行研究，从解剖学水平考虑，右侧SG发出的节前纤维对心脏的交感神经支配占优势地位[68]。从形态学水平上考虑，形态学研究揭示了左右SG之间的不对称性，右SG比左SG大并且包含更多的细胞[69]。从分子水平考虑，有研究显示应激动物右侧SG中酪氨酸羟化酶(TH)和去甲肾上腺素转运体(NET)的基因表达较高[70]。左侧SG刺激后间质去甲肾上腺素水平增加200%，而右侧SG内儿茶酚胺含量可增加260%[71]。从以上三方面角度综合考虑，右侧SGB可能对心功能的影响优于左侧。有研究对健康受试者行不同侧SGB，通过观察超声心动图后得出任何一侧单侧SGB都不会产生左心室功能障碍[72]。因此，总体上说，SGB对心脏功能是安全且有益的。不同侧SGB对心功能的影响哪侧更优，还需要更多的临床试验进行更全面的研究与对比。因此，SGB所需的药物剂量、浓度以及作用持续时间还不明确，其是否可以作为一种心肌保护的措施广泛应用于临床，还有待更深一步的研究。