基于“有故无殒，亦无殒”思想谈有毒中药在防治类风湿关节炎中的应用

王文炎 黄裳 李勇 阮崇洁 熊源胤 王进军

基金项目： 国家中医药管理局名老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药人教发[2016]42号)；武汉市卫生健康科研基金资助项目(WZ20C11)

作者单位： 430014 武汉市中医医院针灸科(王文炎、黄裳、李勇、阮崇洁、熊源胤、王进军)

作者简介： 王文炎(1984- )，博士，主治医师。研究方向：中医药防治风湿病的研究。E-mail：282810054@qq.com

通信作者： 王进军(1975- )，硕士，副主任医师。研究方向：中医药防治风湿病的研究。E-mail：wjj2003210@163.com

“有故无殒，亦无殒”出自《素问·六元正纪大论篇》：“妇人重身，毒之何如？岐伯曰：有故无殒，亦无殒也。帝曰：愿闻其故何谓也？……衰其大半而止，过者死。”《中医名词术语精华辞典》将其解释为：“系一种用药法则……指临床用药时，虽药性峻猛，只要有相应病证，药证相符，就不会出现危险。”[1]“有故无殒，亦无殒”的核心思想是药证相符——“有是证用是药”，理论实质是“以毒攻毒”的治疗原则及其所衍生出具体化的治疗方法和手段[2]。“有故无殒，亦无殒”充分体现了中医辨证论治的特点，目前主要用于妇科疾病、肿瘤的临床用药指导和临床药物毒性评价[3]。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种多种免疫细胞参与，以慢性对称性、侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫疾病，病情顽缠，迁延不愈[4-5]。本病病因病机复杂，“伏毒学说”[6]和“双毒学说”[7-8]认为，毒邪是RA的重要病因，是其发生、发展及转归的重要影响因素[9]，而以毒攻毒法是防治RA的主要方法，并贯穿于始终。因此，“有故无殒，亦无殒”思想应用于防治RA具有重要的临床意义和指导价值。

1 有“故”，故“无殒”——大胆、尽早以毒攻之，阻止病情进展

RA的病程长，反复发作，活动期与缓解期交替出现。活动期病情严重，进展快速，若不及时控制病情，则出现多系统损害，尤其骨关节的侵蚀和破坏，关节功能丧失，致残率高。慢性期病情顽固、缠绵难愈。随着现代医疗技术的发展，人们对RA认识的深入，越来越强调早期诊断、早期干预。RA确诊后应尽快使用改善病情抗风湿药(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)，可加用生物制剂或激素快速控制病情，阻止病情的进展，使疾病缓解或处于低活动度[10]。这些药物均会对人体造成不同程度的伤害，属于毒性药物的范畴。即使毒性药物，大多数RA患者长期使用后并无出现严重的不良反应，往往获益更多，这正是“有故无殒，亦无殒”核心思想——有是故用是药的具体运用。

中医认为毒邪是RA发病的先决条件，毒力强弱决定其发展、转归及预后。在“有故无殒，亦无殒”思想的指导下，一旦RA诊断明确，辨证准确，应大胆、尽早运用具有攻毒或解毒作用的药物或毒性药物进行治疗，以防止毒邪对人体的破坏，阻止或逆转RA的进展，不应畏惧药物的毒副作用，错失遏制毒邪蔓延的势头，造成对人体不可逆转的损害。

2 坚持以毒攻毒的治疗原则，分期分“故”论治

无论是RA活动期还是缓解期，毒邪一直存在。RA的伏毒学说认为，伏毒作为RA的病理产物及致病因素，是RA发生发展、迁延不愈的一个重要因素。避免诱发因素，控制伏毒外发，可提高临床疗效，并将扶正袪毒法做为防治RA的基本原则，贯穿始终[6]。从目前现代医学的治疗和研究现状来看，RA仍是一种不可治愈的慢性疾病，需要长期使用DMARDs控制病情。这正是“有故无殒，亦无殒”理论实质——以毒攻毒治疗原则的运用。根据不同时期RA毒邪来源、性质的不同，实行分期分“故”治之。

2.1 活动期权衡伏毒、外毒多寡论治

从病因角度来看，RA活动期之“故”包括伏毒、外毒及两者兼存三种。不同类型毒邪的来源、性质及其病机、治疗方法亦不同。根据RA活动期“故”的不同，分而治之。

2.1.1 内生伏毒 伏毒来源于体内的痰浊、瘀血、湿热蕴集胶结而成，毒性暴戾险恶，毒力强盛，病性为邪实，病情较重，病势凶险，不仅损害形体脏腑，而且耗伤正气。这相当于现代医学RA活动期的免疫失调所致的病理表现，即免疫细胞过度增殖、活化，产生一系列的细胞因子、抗体、免疫复合物，形成关节滑膜炎、血管翳，侵蚀关节软骨及骨组织，造成不可逆的骨关节破坏。临床表现为多关节的肿胀疼痛，关节功能障碍，常伴有肺、眼、血管、皮肤等关节外损害，以及发热、贫血、白细胞减少、乏力等全身症状。湿、热、瘀之毒是活动期类风湿关节炎的核心病机，分别与脂质代谢、微生物，炎症，血流变学等指标密切相关[11]。

治疗方面，针对伏毒及其蔓延所导致的病理损害，运用以毒攻毒的治疗原则，大胆使用毒性药物治疗，非一般解毒药物所能奏效。非雷公藤、马钱子、昆明山海棠、蜂房等毒性药物不能遏制毒邪，同时应强调辨证论治，配伍非毒性或毒性较小且具有解毒作用的中药，如热毒甚者，加石膏、知母、蚤休、土大黄、黄柏、白花蛇舌草等以清解热毒；湿毒甚者，加土茯苓、萆薢、泽泻等以利解湿毒；痰毒甚者，加土贝母、白芥子、苏子等以化解痰毒；瘀毒甚者，加土牛膝、三棱、莪术、蜈蚣、全蝎等以化瘀毒、通经络；寒毒甚者，加乌头、桂枝等以温散寒毒。现代医学强调RA活动期在尽早使用DMARDs药物的基础上，使用生物制剂或糖皮质激素快速减轻或消除炎症反应，控制病情，以防止病情进展，减轻不可逆的损害。“清解伏毒法”可有效延缓RA患者停用生物制剂后病情复发，降低复发率[12]。解毒凉血化瘀法能够缓解活动期热毒痹阻型RA患者的临床症状，改善患者关节生理功能和降低实验室指标，远期疗效显著，且安全性良好[13]。以笔者愚见，临床实践过程中宜中西医结合，采取最适合患者的方案治疗以快速遏制毒邪蔓延，减轻不可逆的脏腑形体损害，保存正气。

2.1.2 外感邪毒 外毒来源于外界环境中直接感受的邪毒，包括中医学的六淫邪气和现代医学的物理、化学、生物、环境等因素。伏毒本已控制或基本控制，但由于长期使用DMARDs药物或邪盛伤正，导致正气亏虚，则外毒侵袭诱发伏毒而形成以外毒为主的毒邪。相对于伏毒而言，外感邪毒的毒力较轻，病性邪实为主，兼以正虚。这相当于现代医学中RA患者体内的免疫失调得到基本控制，无或低度的炎性反应的基础上，感染(病毒或细菌)诱发低度的异常免疫活动，再次出现低度的滑膜炎症，伴或不伴其他系统炎症反应。临床表现为关节轻中度肿胀疼痛，活动受限，伴或不伴发热恶寒、乏力、肌肉酸痛、咽痛咽痒、咳嗽咳痰、尿频尿急、腹泻等临床症状。

治疗方面，维持原有的治疗方案控制伏毒，针对外感之毒辨证选用不具毒性的解毒药物治疗，兼顾扶正。如外感风、寒、热毒导致上呼吸道感染者，选用银翘散加减以疏风散寒、清热解毒；外感之毒入肺出现咳嗽咳痰、呼吸困难者，可选用清金化痰汤加土贝母、土大黄、土茯苓等以清热解毒、化痰止咳；外感之毒入膀胱出现尿频尿急尿痛者，可选用八正散加土茯苓、土牛膝、土大黄、金银花等以清热解毒、利尿通淋；外感之毒入胃肠出现腹泻者，葛根芩连汤加土茯苓、土大黄等以清热解毒、渗湿止泻。现代医学对此种活动期RA的治疗方案为维持原有的抗风湿治疗方案，常使用抗生素治疗。以笔者愚见，这种活动期RA的治疗，在原有抗风湿方案的基础上，采取中医辨证施治可获得较好的疗效。

2.1.3 伏毒、外毒兼存 伏毒、外毒两者兼存者，其毒来源于未控制好的伏毒和外感之毒。毒性、毒力介于以上二者之间，病性多为正虚邪实，病情病势与伏毒与外毒之比成正比。比值越大，病情病势越重，比值越小，病情病势越轻。临床上多由于伏毒控制不佳，加上外感邪毒，二者相互影响，级联放大异常的免疫反应。治疗上，权衡伏毒与外毒的多少，内外双解，立清解邪毒之法[14]，选用毒性药物和辨证选用非毒性解毒药物治疗。对于此种活动期RA，现代医学调整抗风湿方案和使用抗生素联合治疗。

2.2 缓解期控制伏毒，兼防外感之毒

陈广峰等认为伏毒是RA缓解期的重要致病因素，其隐伏、缠绵、暗耗、杂合、多变等特点与RA缓解期慢性、进行性、侵袭性、易复发性、致残性的病理特点相吻合，运用伏毒理论指导RA缓解期的治疗，以扶正为本，从补气化毒、清解伏毒、调养结合等三个方面进行治疗[15]。

内生伏毒以解毒、祛伏、补虚为法，选用黄芪桂枝五物汤加蜂房、忍冬藤、炒白术、土茯苓、土牛膝、土贝母、萆薢等药物祛除伏毒，兼以补虚，祛邪而不留寇、补虚而不恋邪[7]。黄芪桂枝五物汤单用或联合应用治疗RA，其作用机制可能涉及抑制血清炎症细胞因子表达，抑制滑膜脂质过氧化和促进细胞凋亡等[16]。通过网络药理学法分析，黄芪桂枝五物汤通过多成分、多靶点及多途径的方式治疗RA，涉及对脂多糖、细菌来源分子、脂筏的反应，膜微区、核受体及类固醇激素受体活性，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、晚期糖基化终产物及其受体、肿瘤坏死因子及白细胞介素-17的信号通路等[17]。

虽然处于缓解期，毒邪仍然伏藏于内，仍需要使用毒性药物控制伏毒，防止伏毒内发。同时，由于活动期毒邪亢盛耗伤，或长期使用毒性药物损伤脏腑功能，导致正气亏虚，治疗应以扶正解毒，一方面既要控制伏毒以防内发，另一方面提高机体免疫功能，防止外感之毒侵袭诱发。脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃亏虚则百病由生，故缓解期的治疗尤应顾护脾胃，常配以黄芪、山药、薏苡仁、麦芽、谷芽、生姜、大枣等药物扶正补虚、顾护脾胃。现代医学认为RA缓解期患者体内异常免疫活动引起的炎性反应较轻，疾病活动度较低，且无感染因素，只需根据患者体质、年龄、病情活动度等因素，综合制定抗风湿方案控制病情，兼以预防感染因素。笔者愚见，RA缓解期若无明显气血、阴阳失调、脏腑功能失调等，采用治防结合的方式治疗，以雷公藤制剂或DMARDs等毒性药物控制伏毒，以饮食、起居、情志、摄生等方面的调摄增强体质，预防外感之毒。

3 “衰其大半而止”——把握量—效—毒之度

毒邪是RA之“故”，以毒攻毒的治疗原则贯穿防治RA始终。毒性药物用之得当则病受之，不当则体受之，造成身体的损害。故RA的临床实践使用毒性药物时，应遵循“有故无殒”的度——“衰其大半而止”，即准确把握其中药量—效—毒的关系，做到药到即止，勿过量或长时间使用，否则病邪去而伤及身体。《程杏轩医案》曰：“用之当不当，不必问其毒不毒。苟用之不当，即无毒亦转为大毒，用之得当，即有毒亦化为无毒。”[18]现代动物实验研究显示，熟大黄对正常动物具有一定的肝毒性，但对于肝损伤动物具有治疗作用[19]；何首乌肝毒性与不同证候存在一定关联性，对证使用较为安全，而不对证会导致肝损伤的风险增高[20]；低剂量雷公藤提取物在模型大鼠上可改善肾功能，减轻肾脏病理改变，起到肾保护作用，但高剂量则加重大鼠肾损伤[21]。

4 小结

“有故无殒，亦无殒”的核心思想是药证相符——“有是证用是药”，理论实质是“以毒攻毒”的治疗原则，使用之度是“衰其大半而止”。根据RA的临床特点，“有故无殒，亦无殒”思想应用于防治RA具有重要的临床意义和指导价值。临床实践中，一旦确诊，大胆、尽早运用具有解毒作用的药物或毒性药物治疗，阻止病情进展，坚持以毒攻毒的治疗原则，分期分“故”治之，同时还应把握毒性药物的量—效—毒之度。