增生性瘢痕药物种类与药物透皮吸收治疗的新进展

陈芷菁，谢姗，肖丽玲

暨南大学附属第一医院整形外科，广东 广州 510632

关于增生性瘢痕，白种人的患病率达15%～63%，而非白种人的发病率超过70%[1]。成纤维细胞是增生性瘢痕形成过程中的关键细胞。物理性的刺激、炎性细胞因子如转化生长因子-β(TGF-β)使纤维母细胞分泌过多的以胶原为主的细胞外基质，学者证明TGF-β可促使成纤维细胞向肌成纤维细胞转变，使大量的胶原沉积和收缩[2]。有研究表示TGF-β/smad 信号通路失调是导致瘢痕化的主要因素[3]。增生性瘢痕可引起局部的红斑、隆起、瘙痒、疼痛及挛缩等症状，严重可限制关节的活动，这不仅影响美观，而且影响患者的生活质量及心理健康[4]。现有的治疗方法包括手术切除、放射疗法、压力疗法、冷冻疗法、激光疗法及药物疗法等[5]。其中，药物疗法是重点，现就近年来国内外常见的治疗增生性瘢痕的药物及其相关调控机制和促进药物透皮吸收的方法作综述。

1 治疗增生性瘢痕的药物及相关机制

1.1 类固醇激素类药物 类固醇激素现是公认的一线治疗药物，包括曲安奈德、得宝松等。它抑制瘢痕来源的成纤维细胞增殖，且抑制成纤维细胞分泌TGF-β1，从而减少胶原纤维的合成和降低胶原酶抑制物，使瘢痕柔软和萎缩[6-7]。多次的类固醇激素注射会带来许多不良反应，如色素沉着、组织萎缩、毛细血管扩张、组织坏死及皮下药物颗粒沉积[8]。对于烧伤形成的增生性瘢痕，NEDELEC等[9]证实曲安奈德能使瘢痕厚度显著减少的同时且增加瘢痕组织的弹性。戚世玲等[10]将180例瘢痕疙瘩患者分别予得宝松和曲安奈德注射治疗，发现总有效率分别为83.33%和81.11%，差异无统计学意义(P＞0.05)。但是曲安奈德导致皮肤萎缩的发生率更高，且曲安奈德混悬液可在局部堆积，吸收不完全，部分患者注射部位会出现消退困难的钙化点，影响最佳疗效，但这方面却少有报道。所以结合临床应用，笔者更加推荐使用得宝松。

1.2 A 型肉毒杆菌毒素 一方面A 型肉毒杆菌毒素可抑制胶原纤维的形成和成纤维细胞的增殖，使处于有丝分裂期的G2-M 期成纤维细胞明显减少，并降低TGF-β1、增加基质金属蛋白酶-1(MMP-1)及基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)的RNA 和蛋白质的表达[11-12]；另一方面，有学者证明，瘢痕的形成与组织的机械张力有关[13]，而肉毒杆菌毒素可松弛肌肉，减轻组织张力，且直接抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，而肌成纤维细胞是瘢痕挛缩的主要因素[14]，从而改善瘢痕。面部的解剖结构较为特殊，表情肌的活动增加了面部的张力，而张力又跟瘢痕的产生有关，基于此，A 型肉毒杆菌毒素在颜面部的应用较为广泛。注射A 型肉毒杆菌毒素可出现暂时性头痛、瘙痒、上睑下垂、眉下垂、眉不对称等不良反应。刘玉丽[15]证实了行内眦赘皮手术的患者术后予A 型肉毒杆菌毒素注射治疗比定期换药等常规性外科切口护理更能预防瘢痕生长。有文献指出，A型肉毒杆菌毒素与曲安奈德联合注射比单独使用曲安奈德或单独使用A 型肉毒杆菌毒素的疗效更显著[16]。

1.3 抗肿瘤药物 用于治疗增生性瘢痕的抗肿瘤药物主要有5-氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素C 等。5-FU是一种嘧啶类似物，可抑制脱氧胸苷酸合成酶，从而影响DNA 的合成。有研究表明5-FU 抑制增生性瘢痕中成纤维细胞的增殖可能与降低cyclinD1、CDK4 和TGF-β1 的表达有关，前两者属于正性调节因子，当其过度表达时，将导致细胞过量增殖[17]。注射5-FU常见的不良反应包括疼痛、烧灼感、溃疡、色素沉着和皮肤萎缩等。有研究曾采用前瞻性病例分析方法证明每个月一次、每次50 mg 的注射方案可显著降低增生性瘢痕的厚度及体积[18]。且有学者发现5-FU与曲安奈德联合治疗效果远远优于单独使用曲安奈德治疗瘢痕的效果，复发率更低[19]。可见，5-FU 是值得考虑治疗瘢痕的药物。而丝裂霉素C的推广应用还存在争议。SEO 等[20]发现应用丝裂霉素C(1 mg/mL)治疗瘢痕可出现溃疡加重且恶化的现象，瘢痕局部出现严重的水疱、坏死及红斑。故还需要进一步考究丝裂霉素C应用于增生性瘢痕的疗效及安全性。

1.4 钙通道阻滞剂 研究表示维拉帕米可抑制成纤维细胞的增殖，提升基质金属蛋白酶的活性，加速细胞外基质的降解，从而达到抑制增生性瘢痕的目的[21]。在兔耳瘢痕模型上，CHOI等[22]证实相比于单纯硅凝胶，加入维拉帕米后的硅凝胶可显著降低SEI(瘢痕指数)，但浓度至少应超过1 mg/g。有学者经分析得出维拉帕米与类固醇激素在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕疗效中无统计学差异的结论，但维拉帕米较类固醇激素的不良反应发生率更低[23-24]。而AΒEDINI等[25]在一项比较类固醇激素与维拉帕米对于瘢痕组织的疗效的随机对照临床实验中，结果却不支持维拉帕米有治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的能力。可见，维拉帕米能否作为类固醇激素的代替治疗仍待商榷。

1.5 免疫抑制剂：5%咪喹莫特 Th1与Th2细胞在相关趋化因子的作用下聚集，产生相关细胞因子，调控增生性瘢痕的形成。CXCL10以及CXCL12为Th1细胞表面的趋化因子，而CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13是Th2细胞的相关趋化因子。咪喹莫特是一种新型的小分子免疫调节剂。DE MESQUITA等[26]短期局部应用5%咪喹莫特治疗大鼠部分厚度烧伤伤口，发现其能显著减少胶原沉积和纤维化的形成。CHEN等[27]证实在兔耳创伤后立即涂抹5%咪喹莫特乳膏可显著改善瘢痕增生情况，且发现使用咪喹莫特乳膏组的Th2细胞相关趋化因子在各个时间点都低于空白对照组，而Th2细胞是促进增生性瘢痕形成的因素。少部分人使用5%咪喹莫特乳膏可出现局部红肿、刺痛等不良反应。

1.6 脂肪及其衍生物 自体脂肪获取容易，生物相容性好。大多数学者从脂肪细胞的旁分泌效应出发研究其作用机制，但潜在机制尚未阐明清楚。HOERST等[4]发现脂肪细胞可显著降低肌成纤维细胞标记物(α-SMA)和细胞外基质成分的表达，与脂肪细胞共培养可致肌成纤维细胞重新编程表达。脂肪来源的干细胞能减弱增生性瘢痕来源的成纤维细胞的增殖能力，降低TGF-β1和Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达，产生抑制作用，p38/MAPK 信号通路的调节可能是其减少胶原蛋白的沉积和瘢痕形成的关键因素[28]。脂肪移植后期可出现不同程度的脂肪吸收、液化、囊肿及结节。XU等[29]在烧伤后形成的增生性瘢痕上注射乳糜脂肪可降低成纤维细胞的密度和数量，且瘢痕组织的厚度、颜色和弹性趋于正常，并促进Ⅲ型胶原的排列、数量和形状正常化。

1.7 细胞因子及相关药物 许多细胞因子参与并影响着瘢痕的形成，如干扰素(IFN)、TGF-β1、VEGF等。干扰素具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等生物活性。Ⅰ型干扰素IFN-α中的IFNα-2亚型、IFNα-2亚型中的IFNα-2b 亚亚型具有明确的抗纤维化作用，作用机制包括：①抑制成纤维细胞增殖，促进凋亡；②抑制细胞外基质合成、促降解；③调节瘢痕形成相关的细胞因子及相关基因的表达，可抑制α-SMA 的合成。YANG等[30]证实与小剂量的维拉帕米及类固醇激素相比，干扰素增强了核心蛋白聚糖和基质金属蛋白酶-13的表达。其中不良反应包括注射部位的疼痛、流感样综合征，部分患者可出现白细胞、血小板和网织红细胞减少，甚至脏器的损害。有学者在烧伤形成的增生性瘢痕上注射IFNα-2b，治疗方案为每天1×106单位，连续一周，之后维持一周三次，每次2×106单位，连续24周，结果与自身的正常真皮相比，成纤维细胞和肌成纤维细胞总数普遍减少，凋亡细胞百分比显著增加[31]。未来我们还需要更好地规范干扰素用药以便提高疗效且减少并发症的发生。

TGF-β1/smad通路被认为在增生性瘢痕形成过程中发挥重要作用，MAPK、PI3K/AKT也是两个主要的代表性信号道路。有学者证明使用TGF-β的抑制剂WG449E能够显著减轻机械压力诱导的小鼠增生性瘢痕的形成，可通过抑制smad2/3的磷酸化，显著下调增生性瘢痕成纤维细胞胶原纤维的mRNA 和蛋白水平[32]。CHUN 等[33]表明TGF-β1 和VEGF 在瘢痕形成早期表达升高，而在增生性瘢痕中表达达到高峰。抗VEGF单克隆抗体不仅能抑制VEGF 的形成，还能抑制成纤维细胞分泌过多的细胞外基质。重组人血管内皮抑素被应用于抑制肿瘤患者血管生成，WANG 等[34]证实使用人血管内皮抑素可使兔耳瘢痕组织的厚度降低，微血管及成纤维细胞数量减少，且VEGF 和金属蛋白酶抑制剂-1 的mRNA 和蛋白表达更低。可见VEGF靶向血管干预是一个治疗增生性瘢痕的新方向。而血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等细胞因子也是不可忽视的影响因素。未来，靶向相关细胞因子的治疗将是可期待的方向。

2 促进药物透皮吸收方式

2.1 微针透皮给药模式 为提高临床疗效，我们除了可以探究新药物，也可改进已证实对增生性瘢痕有效的药物的给药方式，促进药物的透皮吸收。如类固醇激素，长期注射给药有两个缺陷，其一是注射需要专业的医务人员操作，较依赖医务人员的注射水平，且注射方式无法保持瘢痕中稳定的药物浓度，导致药物的疗效大打折扣；其二是注射方式因达到的层面较深，患者常因疼痛很难长期坚持。近年来，透皮给药系统逐渐问世，而微针是其第三代产物之一。微针可刺穿皮肤的角质层屏障，快速建立大量的微细皮肤通道使药物精准渗透吸收，既避免了肝脏的首过效应，而它的长度又不足以触及皮下痛觉神经，具有无损伤、无痛感等优势[35]。LIN等[8]用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)与透明质酸钠(HA)负载曲安奈德制成微针作用兔耳瘢痕，结果发现与用同等量剂的注射液和乳膏相比，微针实验组的瘢痕指数下降最明显，且Ⅰ型胶原蛋白和TGF-β1的mRNA 和蛋白表达均降低最明显。还有学者将透明质酸作为基质负载博来霉素制成微针，不仅证明了其有足够机械强度刺穿猪皮肤，且发现可抑制人增生性瘢痕成纤维细胞的增殖和TGF-β1的分泌[36]。YANG等[37]制作了一种针尾用HA/HP-β-CD负载曲安奈德，针头用右旋糖酐和壳聚糖负载5-FU的微针，此微针的针尾层可快速释放曲安奈德，针尖层可缓慢释放5-Fu，这种特殊的两相释放行为可显著减少兔耳瘢痕中异常的成纤维细胞增殖和胶原纤维沉积。微针透皮给药方式可以最大程度地减少全身严重不良反应并且更好地发挥药物疗效。微针的性质取决于材料的选择。天然水凝胶基质具有极好的生物相容性和生物降解性，但以持续的方式传递药物仍然具有挑战，而合成水凝胶可通过修饰以达到预期的药物释放行为，但它们通常不如天然水凝胶的生物相容性。甲基丙烯酸酐化后的明胶既有与组织高度的亲和性、黏合性及可交联性，又因与天然细胞外基质相似，且其物理化学性质可有一定的调节性，是理想的细胞支架[38]。未来我们可深入探究甲基丙烯酸酐化明胶制成的微针负载药物作用于瘢痕的疗效，这也许是一个新的突破点。

2.2 其他 驻极体是一种可以长期储存电荷的电介质材料，与药物联合作用于体表，其产生的外静电场可促使药物以较恒定的速度透过皮肤，达到定向和缓释的目的，改进了传统的直流电场疗法的缺陷，无需额外的仪器和专业人员进行操作，使用简便。郭鑫等[39]证明驻极体也能够抑制大鼠创伤创面愈合的瘢痕形成，且作用效果为驻极体联合5-Fu透皮给药贴剂＞5-Fu 贴剂＞驻极体贴剂，在同一个治疗效果的基础上，驻极体的联合能够减少5-FU的用量，降低药物对人体的毒性。脂质体的应用较早，它的结构类似生物膜，经常作为经皮给药载体，可促进瘢痕异质化表皮的药物渗透能力，增强药物真皮滞留性能。与常规给药方法相比，透皮给药具有局部给药的优点，需要克服的是皮肤角质层屏障。通过CO2点阵激光或离子束在皮肤上打出微孔后，再辅以超声药物导入技术(IMPACT)促使药物透过皮肤，大大提高药物的作用效率。微等离子体射频技术中的离子单极产生的热效应既可刺激成纤维细胞合成新胶原又可使胶原重排，双重作用下使瘢痕组织趋向正常皮肤。研究对CO2点阵激光处理后的增生性瘢痕患者后续有无使用超声导入类固醇激素药物的疗效进行比较，明显地，激光联合超声导入技术治疗增生性瘢痕的有效率更高[40]。超声电泳经皮给药不造成皮肤损伤，可以增加皮肤的渗透性，促进药物的透皮吸收[41]。而人体的每个部位皮肤特点不同，我们还需要在保证安全的前提下根据皮肤的特点和药物的性质完善超声导入的各项参数。除了物理促渗透方式，化学类促渗剂也可提高药物在瘢痕组织的透皮效果，如1%氮酮、10%油酸乙酯等。而细胞穿模肽属于新型生物促渗剂，是药物转运的佐剂，能够经皮转运大分子物质的同时又不会改变传导物质的生物活性，具有常规促渗剂不可比拟的优势[42]。

3 展望

增生性瘢痕的发生机制尚未清楚，且目前缺乏统一规范和治疗效果理想稳定的治疗方式，但目前唯一可以确定的是，联合治疗往往比单一治疗效果佳。文中提及的A型肉毒杆菌毒素、抗肿瘤药物、钙通道阻滞剂、免疫抑制剂、脂肪衍生物及细胞因子相关药物等都对增生性瘢痕有一定作用，学者们还发现了微针、驻极体、脂质体、激光或射频联合超声导入等方式可提高药物透皮吸收率，增大药物的治疗效果。我们应根据患者的差异性个体性制定具体的治疗方案。未来，治疗和预防增生性瘢痕的热点方向将是与分子靶点相关的药物和与组织工程相关的透皮给药方式。