下肢深静脉血栓形成的溶栓治疗进展

朱威 综述 卢冉 审校

蚌埠医学院第一附属医院血管外科，安徽 蚌埠 233004

深静脉血栓形成是指静脉血液在血管内的异常凝结，常发生于下肢。下肢深静脉血栓(lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT)常表现为患肢的肿胀、疼痛、沉重感和感觉异常，查体可发现患肢皮肤温度升高，Homans征(+)等。LEDVT的严重后果包括肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)和下肢深静脉血栓后综合征(post-thrombotic syndrome，PTS)，显著影响患者的生活质量[1-2]。据统计20%～50%的LEDVT患者最终会发展为PTS，PTS的临床表现包括患肢肿胀、疼痛、静脉曲张、皮肤溃疡等，对患者的经济造成巨大的影响[3-4]。随着对LEDVT 研究的不断深入，其治疗方式包括单纯抗凝治疗、系统溶栓治疗、局部溶栓治疗、AngioJet 溶栓等。抗凝治疗对于LEDVT 的患者具有重大的意义，同时也是最基本的治疗，它可以使机体处于低凝状态，可以降低PE 的发生率和LEDVT 的复发率[5-6]。但单纯抗凝治疗并不能阻止PTS 的发展[7]。溶栓治疗具有直接溶解血栓的作用，在LEDVT 治疗中的作用也是非常重要的[8]。因此，本文就LEDVT溶栓治疗进展作一综述。

1 系统溶栓治疗(systematic thrombolysis，ST)

系统溶栓途径是指将溶栓药物通过静脉输液的方式注入患者体内，溶栓药物随血液循环到达血栓部位，发挥溶栓作用。然而溶栓药物并不能到达所有血栓形成的部位，对于血栓导致的血管阻塞，无法恢复其通畅性[9]。ST常用的药物包括链激酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂，其疗效明显优于抗凝治疗并且能较好地保护远端静脉瓣膜。链激酶在临床上容易引起过敏和低血压等不良反应，故在临床上较少使用[10]。经外周静脉系统溶栓药物和血栓接触不全面，且有部分药物经浅静脉侧支回流，导致到达血栓部位的溶栓药物浓度低造成溶栓效果不佳。若想达到良好的溶栓效果则需要更大的药物剂量，而这恰恰容易引起出血，这是系统溶栓最常出现的并发症[11]。溶栓使用的药物剂量个体差异性较大，因此在应用过程中应严密观察患者的凝血功能和是否伴出血。一旦出现出血并发症，应立即停药，采用6-氨基己酸、纤维蛋白原制剂对抗纤溶治疗引起的出血。

2 导管接触溶栓(catheter directed thrombolysis，CDT)

导管接触溶栓(CDT)技术是指将溶栓导管插入到血栓部位，使溶栓药物与血栓直接接触。CDT是在多普勒超声的引导下，放溶栓导管于血栓中，末端连接静脉微量泵，可持续将溶栓药物通过溶栓导管泵入到闭塞血栓中，使溶栓效果更好，同时可以减少出血等并发症。研究表明CDT是一种安全有效且能高效溶解血栓的方法[12-13]。FURFARO等[14]研究表明导管接触溶栓(CDT)相比于系统溶栓，肺动脉栓塞(PE)的发生率更低，安全性更高。AΒRAHAM等[15]研究表明CDT与单纯抗凝相比，CDT的出血风险稍高，但在6个月～2.5年的随访中静脉通畅率较高，PTS 的发生率较低。在CDT 过程中，肝素通过入路鞘同时注入，以防止血栓形成。RAZAVI等[16]研究表明CDT后残留的血栓与随后的24 个月内PTS 的发生无关，但是残留的血栓越少，PTS发生的严重程度越低。Attract试验发现，急性髂股深静脉血栓形成的患者行CDT后，PTS发生的严重程度降低，中度或重度PTS 的患者也较少[17-18]。CaVenT研究是第一个进行长期随访(5年)的随机对照试验，其表明CDT 可阻止PTS 的发生[19]。Attract 试验的最新报告表明，CDT可显著改善患者长期的生活质量[20]。然而VEDANTHAM 等[21]研究认为行CDT 并不能降低PTS的发生率。对于急性期中央型的LEDVT，对全身一般情况好、预期生存期≥1年的患者，可首选CDT[1，22]。余汁等[23]研究分析了CDT 组与ST 组治疗LEDVT，其结果表明CDT 组患者小腿、大腿消肿率及血栓溶解率均高于ST组，且在出血发生率与PTS发生率上CDT组明显低于ST组。笔者认为CDT对治疗下肢深静脉血栓形成有优势，能显著提高血栓的溶解率，降低PTS的发生率，可作为临床首选的溶栓方法。

2.1 CDT 的入路选择 CDT 有顺行和逆行入路，逆行入路会受到静脉瓣膜的阻挡，置管相对较困难，导致置管时间大大延长，成功率大大下降[24]。逆行入路置管对静脉瓣膜破坏性大，后期易出现深静脉瓣膜功能不全[25]。临床上CDT多采用顺行入路，常见的入路方式有腘静脉、胫前静脉、胫后静脉、小隐静脉、大隐静脉等。经腘静脉置管溶栓不会对静脉瓣膜造成影响，同时腘静脉易于找寻，穿刺成功率高。有报道表明在Β 超引导下穿刺成功率为50%～100%，但是由于腘静脉本身的位置，在穿刺过程中容易造成腘动脉、腘神经的损伤[26]。霍艳兵等[27]研究对比了经胫前静脉和小隐静脉入路行CDT，通过比较两组患者治疗前后的健肢与患肢大小腿的周径差，计算患肢消肿率，最终得出经胫前静脉入路CDT 优于经小隐静脉。某研究表明经腘静脉穿刺CDT治疗LEDVT优于经小隐静脉途径，且其具有疗程短、尿激酶使用量少、并发症轻等优点[28]。WANG等[29]研究比较了经胫前静脉和腘静脉入路CDT，结果发现两组患者的溶栓率、溶栓时间和溶栓剂量等无明显差异，但经胫前静脉CDT鞘膜出血等并发症低于经腘静脉。韩新强等[30]研究对各种不同的穿刺途径进行比较，得出经胫前静脉穿刺具有操作简单安全、易于护理和管理等特点。经小隐静脉入路创伤大，术后易出现渗血等并发症，且治疗期间若存在骼静脉重度狭窄或闭塞情况时，难以实施球囊扩张。党永康等[31]研究选择胫后静脉入路CDT，比较了治疗前后患/健侧肢体周径差及计算了肢体消肿率，静脉通畅评分等均有显著变化。且胫后静脉位置表浅，易于解剖，有利于明显缩短手术时间[32]。ΒENDIX等[33]研究表明经胫后静脉入路与经股或腘静脉入路CDT后PTS的发生率没有差异，但是经胫后静脉手术时间长于经股或腘静脉入路。

2.2 CDT 的给药方式 CDT 过程中的给药方式主要为脉冲式注射和持续泵入，两种方式在临床中均有应用。持续泵入指的是20 万～30 万U 尿激酶加入0.9%氯化钠溶液50 mL充分溶解，q8 h持续泵入，泵入尿激酶量约为60万～90万U/d，7 d为一个疗程。脉冲式注射尿激酶20万～30万U加入0.9%氯化钠溶液50 mL充分溶解，每间隔约8 h再次进行尿激酶溶栓治疗，分3 次泵完60 万～90 万U 尿激酶，7 d 为一个疗程。CDT过程中每6 h 监测凝血功能，根据检查结果调整泵速或暂停尿激酶及低分子肝素的使用，使活化部分凝血活酶时间(APTT)维持在正常参考值2～3 倍，血浆纤维蛋白原(FIΒ)维持在1.5～2.0 g/dL，当FIΒ＜1.0 g/dL 要停药。LEE 等[34]研究表明溶栓期间纤维蛋白原水平＜1.5 g/dL不会增加出血风险，但是更大的剂量和更长的溶栓时间会增加出血风险。在溶栓的过程中同样也要观察D-二聚体的变化，D-二聚体作为交联纤维蛋白的特异降解产物，可特异性反映体内继发性纤溶亢进和高凝状态，当D-二聚体进行性下降表明溶栓有效[35]。在溶栓的过程中若发现髂静脉狭窄＞50%，要选择直径12～16 mm 的球囊扩张，如果髂静脉扩张不满意，可考虑植入自膨支架。祖旭峰等[36]研究证实CDT治疗LEDVT 时，选择间断冲击治疗方式优于持续泵入，更具有临床推广价值。国内报道溶栓剂量在60万～120万U/d，而国外报道剂量在180万～400万U/d，这表明尿激酶在使用剂量上具有个体差异性，故治疗中应根据每个人的具体情况调整尿激酶的用量[37]。现有研究报道采用置管溶栓联合可回收滤器治疗下肢深静脉血栓可以防止血栓脱落形成肺栓塞，是一种相对安全的治疗方法[38]。CDT在治疗LEDVT 中具有较高的安全性和有效性。然而，其临床应用仍有一定的局限性，在治疗过程中，患者需要接受多次血管造影检查才能明确溶栓效果，这增加了患者和操作人员的X射线暴露和护理成本，且长期使用尿激酶仍会增加患者出血的风险。

3 AngioJet溶栓

经皮机械血栓切除术(percutaneous mechanical thrombectomy，PMT)已成为治疗DVT 的另一种常见的方法。PMT包括不同的经皮血栓清除设备，包括抽吸、旋转、流变性血栓切除术和超声波。AngioJet装置可使血栓破碎并通过流出物管腔快速排出，恢复静脉通路，且操作简单，处理效率高，不会对静脉壁和瓣膜造成严重损伤。XU 等[39]研究对比了AngioJet 组和CDT 组对LEDVT 的治疗，结果表明AngioJet 组的股围差、小腿周差、大腿肿胀率和小腿肿胀率改善上均明显优于CDT 组，且尿激酶平均用量明显少于CDT组。AngioJet 取栓术在加速溶栓、减少溶栓剂用量和缩短住院时间方面被证明是更有效的。这种差异的主要原因可能是AngioJet血栓切除术能够立即打开通道。LI 等[40]研究表明与CDT 相比，AngioJet 导致的PTS严重程度较低，且平均治疗时间和溶栓时间更短；AngioJet 组与CDT 组在治疗有效率和严重并发症等方面无明显差异。然而，AngioJet 在临床上应用也具有一定的局限性，术中所用生理盐水高压注射可破坏红细胞而引起心动过缓和血红蛋白尿，严重者可导致肾功能损害。某项荟萃分析纳入了137例接受Angio-Jet 治疗的患者，发现约30 例患者在围手术期发生了急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)，1 例患者需要血液透析，并由此得出的结论是使用PMT会增加AKI的风险，且具有双侧深静脉血栓形成的女性患者AKI发生风险较高，需较长时间的溶栓治疗[41]。SONG等[42]研究表明ANGIOJET 溶栓对亚急性下肢深静脉血栓是安全可行的，在没有高出血风险的患者中，建议Angiojet联合CDT来达到溶栓的效果。

4 小结

综上所述，溶栓治疗对下肢深静脉血栓形成具有一定的安全性和有效性，但是选择何种溶栓方式以及溶栓用的药物、剂量等要根据个体的差异进行调整。减少溶栓药物的使用剂量和降低溶栓所导致的并发症是血管外科医生追求的首要目标，相信随着血管外科的不断发展，溶栓治疗会为下肢深静脉血栓形成的患者带来福音。