噻唑衍生物的应用研究

摘" " " 要：噻唑环是重要的芳香杂环，其环上电子丰富、结构活泼，是一种重要的化工和医药中间体。噻唑类化合物具有良好的生物活性，且其对人类毒性低，因此被广泛应用于医药、农药及染料领域，在医药上噻唑类化合物具有抗癌、抗细菌、抗病毒等作用，在农药上具有抗菌、杀虫、除草和植物生长调节等作用，在染料上可以用作偶氮染料及生物染料。噻唑衍生物在诸多领域都显示出了广泛的应用前景及开发价值。

关" 键" 词：噻唑化合物；抗癌药物；抗细菌药物；噻唑类农药

中图分类号：TQ252.5" " "文献标识码： A" " "文章编号： 1004-0935（2023）05-0736-04

在有机化学命名中，将有机化合物中含有的氧元素、硫元素、氮元素等元素称为杂元素，并将含有这些杂原子的有机化合物称为杂环化合物[1]。随着近代化工工业和医药产业的迅猛发展，杂环化合物在精细化工、医药、生物和功能材料等多领域发展迅速，受到广泛关注。

其中噻唑环是一类含有硫原子和氮原子的五元芳香杂环，1因其环上拥有丰富的电子而较活泼，1容易与金属离子配位，1容易形成氢键，1以及静电和疏水键等多种非共价键，1易发生π-π堆积等相互作用[2]。因此噻唑类化合物在化学化工、1生物医药学和材料科学等领域有广阔的应用前景，1显示出了其巨大的开发价值，1噻唑类化合物因此受到众多科研人员的关注。

1" 医学领域的应用

1.1" 抗真菌药物

抗生素广泛应用于人类、1动植物疾病的预防与治疗，1以及作为生长促进剂，1促进鱼类、畜禽等的生长，1是世界上使用量最大、1使用范围最广的药物之一[3]。1其中磺胺噻唑和醋胺硝唑是噻唑类抗菌药物中应用最广的，其结构式如图1所示。

磺胺噻唑[4]可由氯化对硝基苯磺酰胺和2-氨基噻唑缩合，1再经还原制得，1主要用于治疗溶血性链球菌、1脑膜炎球菌和肺炎球菌等真菌感染性疾病。

醋胺硝唑[5]由121-1氨基噻唑为原料制得，1主要用于治疗毛滴虫病和阿米巴肠道真菌感染。

1.2" 抗结核药物

结核病是当今社会主要疾病，全球结核病的患病人数仅次于癌症。但是随着结核分枝杆菌耐药菌株的出现，特别是多重耐药菌株的出现，使结核病的治疗方案复杂化，并引发了人们对结核病可能再次成为不治之症的担忧。因此研发具有与目前使用的抗结核药物不同的作用机制的新药物至关重要，最近发现的咪唑并[2，1-b]噻唑进入科研人员对结核病抗菌药物的筛选中。2-氯-6-苯基咪唑并[21，11-1b]噻唑和5-亚硝基-161-对氯苯基咪唑并[21，11-1b]噻唑在实验中表现出了抗结核的活性，其结构式如图2所示[6]。

1.3" 抗癌、抗肿瘤药物

随着现代社会的发展，人们生活节奏过快，工作压力大导致癌症患病率居高不下，其种类繁多，繁殖速度快，生殖能力强，致使癌症成为危害人们健康的首要疾病，受到世界医学研究领域的重视，因此研发各类抗癌药物仍是研究者们亟需解决的重要课题[7]。

伊沙匹隆[8]可由埃博霉素B（I）半合成制得。伊沙匹隆与卡培他滨联用，可用于转移性或局部进展的晚期乳腺癌。伊沙匹隆是一种微管抑制剂，1其作用机制是与微管蛋白结合，1使乳腺癌细胞无法顺利进行有丝分裂，1使得乳腺癌细胞凋亡。并且伊沙匹隆可以用于治疗使用紫杉醇无效的晚期乳腺癌，伊沙匹隆的安全性、1水溶性、1抗肿瘤活性及合成方法等方面均优于紫杉醇。达帕菲尼[9]可以硫代酰胺和α-1羰基卤代物为原料，1直接闭环制得。达帕菲尼是一种激酶抑制剂，其与曲美替尼联用，可治疗转移性的或不可切除的恶性黑色素肿瘤。阿培利司[10]是2020年欧洲医学肿瘤学会新公布的乳腺癌新药，1是一种磷脂酰肌醇-13激酶（1P1I131K）抑制剂，能够抑制1P1I131K1α（1P1I1K13C1A）活性，1诱导乳腺癌细胞中雌激素受体的转录增加，可与氟维司群联用协同抗肿瘤。它们的结构式如图3所示。

2" 农药领域的应用

2.1" 取代噻唑类

噻唑环上的活性位点可被氟、氯、溴、氨基、烷基和苯基等基团取代，取代噻唑种类广泛，在农药方面有广泛应用。

噻呋酰胺[11]是以三氟乙酰乙酸乙酯为原料11经氯化反应、1闭环反应、1水解反应、1酰氯化反应制得酰氯中间体，以对氨基苯酚为原料合成121， 16-1二" " 溴-4-1三氟甲氧基苯胺中间体，1最后将两个中间体结合，1反应制得噻呋酰胺。噻呋酰胺是一种新型的苯酰胺类杀菌剂，可用于水稻和禾谷类作物杀菌，以及对草坪茎叶处理。

噻唑菌胺[12]可以丙酰乙酸乙酯和噻酚-121-甲醛为原料合成噻唑菌胺。噻唑菌胺是噻唑酰胺类杀菌剂，对卵菌纲属类病菌导致的病害（ 如马铃薯晚疫病、1葡萄霜霉病、1瓜类霜霉病等）具有良好的预防、治疗效果以及强内吸活性。

噻虫嗪[13]是第二代烟碱类杀虫剂，其杀虫的作用机理是以抑制害虫体内烟酸乙酰胆碱酯酶的受体活性，来阻断昆虫中枢神经系统的正常传导，使害虫出现麻痹现象，导致害虫死亡。噻虫嗪不仅具有内吸性、1触杀性、1胃毒性，而且具有安全性强、活性高、1作用速度快、1有效期长等特点，能够取代有机磷、有机氯及氨基甲酸酯类等毒性高、有残留和有环境污染的杀虫剂。部分取代噻唑类农药的结构式如图4所示。

2.2" 稠杂环类

稠杂环化合物是指杂环与杂环或苯与杂环稠合的化合物，含有多并环骨架，具有多样化的结构，因此有多个取代活性位点，具有良好的除草和杀菌作用。

苯噻菌胺[14]是以121-1氨基-15-1氟硫酚为原料，经N1-羰基-1D-1丙氨酸酐脱羧环合制得（1R1）-1-（6-1氟-1苯并噻唑-121-）乙胺中间体，1L1-1缬氨酸经过酰胺化、羧基活化后与中间体反应制得。苯噻菌胺对霉病病菌有良好的杀菌活性，对马铃薯和番茄的晚疫病以及黄瓜和葡萄的霜霉病都有很好的预防和治疗作用。

苯噻草胺[15]是以1N1-甲基苯胺、氯乙酰氯和苯并噻唑为原料，经乙酰化反应、酯化反应、酯醇解反应和缩合反应等几步反应制得。苯噻草胺是一种苯酰胺类除草剂，能抑制细胞的分裂和生长，主要应用于水稻稻田的除草，可以有效防治禾本科的杂草。苯噻草胺通过抑制椑草植物的细胞分裂和生长，从而阻碍稗草植物的生长，进而导致椑草植物死亡。

三环唑[16]是以邻甲苯胺为原料与硫酸和硫氰酸钠反应，然后通氯气闭环，得到7-甲基-2-氨基苯并噻唑盐酸盐，再与水合肼反应，生成的7-甲" " "基-121-1肼基苯并噻唑与甲酸进行扩环反应制得三环唑。三环唑是一种内吸性能较强的保护性杀菌剂，抗冲刷力强，具有很强的内吸性能和运转性能，在植株体内和土壤中分解缓慢，对防治水稻稻瘟病有特效。

噻菌灵[17]是以4-1噻唑羧基酰胺和邻苯二胺为原料，在缩合磷酸中反应制得。噻菌灵是一种高效、广谱、国际上通用的杀菌剂，具有内吸向顶传导的性能，但不能从顶向基传导，其持效期长，可与苯并咪唑类杀菌剂联用，有交互抗性，可抑制子囊菌、1担子菌和半知菌的生物活性，常用于作物的真菌病害防治及果蔬的防腐保鲜。部分稠杂环类农药的结构式如图5所示。

2.3" 其他类

噻唑类农药对于农业生产方面有着很强的建树，噻唑衍生物——噻二唑类化合物也可应用在农药领域。

噻枯唑[18]是以水合肼、1硫氰酸铵和二硫化碳为原料，经几步反应制得。噻枯唑是一种内吸性的杀菌剂，主要用于防治细菌导致的植物病害，1具有内吸性强、1持效期长、1药效稳定的特点，且对作物无药害，是防治水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病的优良药剂。

噻酰菌胺[19]是以乙酰乙酸乙酯和肼基甲酸酯为原料，1经缩合反应、1闭环反应、1水解反应、氯化反应等几步反应制得4-甲基-11， 121， 13-噻二唑-5-甲酰氯，在缚酸剂的作用下与3-氯-4-甲基苯胺反应制得。噻酰菌胺是一种内吸性的杀菌剂，喷洒后可通过水稻根部迅速吸收并传导到水稻的其他部位，其对病菌的抑制活性较差，是通过阻止病菌菌丝侵入邻近健康细胞，并诱导其产生抗病基因，以达到防治作用，具有内吸性强、持效期长的特点，对叶稻瘟病和穗稻瘟病有较好的防治效果，特别适用于水稻育苗箱。噻枯唑和噻酰菌胺结构式如图6所示。

3" 染料领域的应用

3.1" 偶氮类染料

偶氮类染料是印染行业中的一类重要的合成染料，1具有色谱齐全、1品种繁多、1结构多变、1性能优良、1制备步骤短、1反应简单、1成本低廉等特点，因此偶氮类分散染料具有广泛的应用前景，1是印染行业中广泛应用的一类染料。

当偶氮染料中的苯环被噻唑环所取代之后，染料在不同溶剂或相同溶剂不同酸碱性中的颜色和性质都会发生变化，并且噻唑环上连接吸电子基团或供电子基团时，还会引起可见吸收波的红移或蓝移，吸电子和供电子能力不同，染料的颜色深浅也不" "同[20]。以2-氨基噻唑为原料的偶氮染料，还被证明具有良好的抗菌和抗癌的生物活性，并且对涤纶织物提供了更好的颜色评估和牢度性能，具有高色强度以及良好的整体牢度性能[21]。

3.2" 生物染色剂

生物染色剂作为一种普遍应用于生物学及医学领域的特殊物质，常用于标示肌肉纤维或细胞器，对于细胞中的蛋白质及核酸等有选择性着色表达能力，能够识别中心体等特殊构造，使临床医生和生物学家能够区分各种细胞器[22]。

因为噻唑类生物染色剂具有超强的核酸亲和力，使得噻唑类化合物在生命科学领域应用广泛，从而使得嵌入核酸后能够表现出突出的荧光特性。噻唑橙寡核苷酸探针是设计用于通过荧光或双链熔解检测靶核酸的探针，对DNA和RNA的荧光增强高达44倍，提高了稳定性，并且易于合成[23]。

4" 结束语

噻唑作为一种重要的杂环化合物，在医药、农药、染料以及生物染色剂等多个领域中都有广泛应用，随着现代绿色合成方法的改进和发展，噻唑衍生物的应用领域定会更加广泛，新的噻唑衍生物必将为人类社会的进步做出巨大贡献。

参考文献：

［1］刘展.系列含氮杂环有机化合物的合成及其配合物性质的探究[D].南京：南京理工大学，2017.

［2］崔胜峰，王艳，吕敬松，等.噻唑类化合物应用研究新进展[J].中国科学（化学），2012，42（8）：1105-1131.

［3］高俊红.抗生素磺胺噻唑和恩诺沙星在水环境中的吸附和光解行为研究[D].兰州：兰州大学，2016.

［4］任玉林，李伟，郭晔，等.偏最小二乘-近红外漫反射光谱法分析磺胺噻唑[J].分析化学，1997，25（10）：1238.

［5］VOOGD C E， VAN DER STEL J J， VERHAREN H W.The capacity of some nitro- and amino-heterocyclic sulfur compounds to induce base-pair substitutions[J]. Mutat Res.，1983，118（3）：153-165.

［6］ANDREANI A， GRANAIOLA M， LEONI A， et al. Synthesis and antitubercular activity of imidazo[2，1-b]thiazoles[J]. Eur J Med Chem.， 2001，36（9）：743-746.

［7］袁静，黄长江，张士俊，等.氨基噻唑衍生物的合成与药理活性研究[J].中国新药杂志，2010，19（9）：801-804.

［8］CONLIN A， FORNIER M， HUDIS C， et al.Ixabepilone[J]. Nature Reviews Drug Discovery，2007，6：953-954.

［9］PUSZKIEL A， NOÉ G， BELLESOEUR A， et al. Clinical pharmaco- kinetics and pharmacodynamics of dabrafenib[J]. Clin Pharmacokinet， 2019，58（4）：451-467.

［10］STIRRUPS R. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated breast cancer[J]. Lancet Oncol.，2019，20（7）：e347.

［11］YAO X F， ZHANG F W， QIAO Z H，et al. Toxicity of thifluzamide in earthworm （Eisenia fetida）[J]. Ecotoxicology and Environmental Safety，2020，188：109880.

［12］SCOTT K， EYRE M， MCDUFFEE D， et al. The efficacy of ethaboxam as a soybean seed treatment toward phytophthora， phytopythium， and pythium in ohio [J]. Plant Dis.， 2020， 104 （5）： 1421-1432.

［13］ALTHIÉRIS S S， RENATO A S， ANDREIA C M R， et al. Assessment of thiamethoxam toxicity to Chironomus riparius [J].Ecotoxicology and Environmental Safety，2017，137：240-246.

［14］ARENA M， AUTERI D， et al. Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance etoxazole[J]. EFSA J.， 2017，15 （10）：e04988.

［15］SUMA N， ARULDHAS D， JOE I H， et al. Vibrational spectra， hydrogen bonding analysis and herbicidal activity study of mefenacet： a DFT approach[J].Journal of Molecular Structure， 2020， 1201：127203.

［16］QIU L， JIA K， HUANG L， et al. Hepatotoxicity of tricyclazole in zebrafish （Danio rerio）[J]. Chemosphere，2019，232：171-179.

［17］BARRÓN-BRAVO O G， HERNÁNDEZ-MARÍN J A， GUTIÉRREZ- CHÁVEZ A J， et al. Susceptibility of entomopathogenic nematodes to ivermectin and thiabendazole[J]. Chemosphere， 2020，253： 126658.

［18］ZHOU P， MO X， WANG W， et al. The commonly used bactericide bismerthiazol promotes rice defenses against herbivores[J]. Int J Mol Sci.，2018，19（5）：1271.

［19］KEFIALEW Y， KUNWAR S， ABATE D， et al. Direct antifungal activity of tiadinil， a systemic acquired resistance inducer， and thymol formulations on Stagonosporopsis citrulli and control of watermelon gummy stem blight[J]. J Gen Plant Pathol.， 2018， 84： 284-295.

［20］马梅珍.2-氨基噻唑衍生物衍生的偶氮染料的合成与光谱性能[J].国外丝绸，1997（4）：22-25.

［21］ABU-MELHA S. Synthesis of novel biologically active thiazole dyes and their applications [J]. Preprints，2018， 2018110011.

［22］HOPE-ROBERTS M， HOROBIN R W. A review of curcumin as a biological stain and as a self-visualizing pharmaceutical agent[J]. Biotech Histochem.，2017，92（5）：315-323.

［23］KLIMKOWSKI P， DE ORNELLAS S， SINGLETON D， et al. Design of thiazole orange oligonucleotide probes for detection of DNA and RNA by fluorescence and duplex melting[J]. Org Biomol Chem.， 2019，17（24）：5943-5950.

Abstract： Thiazole ring is an important aromatic heterocycle with abundant electrons and active structure. It is an important chemical and pharmaceutical intermediate. Thiazole compounds have good biological activity and low toxicity to humans， so they are widely used in the fields of medicine， pesticides and dyes. Thiazole compounds have anticancer， antibacterial and antiviral effects in medicine， and have antibacterial， insecticidal， weeding and plant growth regulation in pesticides， and can be used as azo dyes and biological dyes in dyes. Thiazole derivatives have shown wide application prospects and development value in many fields.

Key words： Thiazole compounds; Anticancer drugs; Antibacterial drugs; Thiazole pesticides