左旋肉碱富马酸盐结晶粒度影响因素考察

摘" " " 要：左旋肉碱富马酸盐是左旋肉碱的稳定形式，不易吸潮，能够促进脂肪代谢和能量转化。其稳定性比左旋肉碱酒石酸盐好，因此可以作为左旋肉碱酒石酸盐的替代品，并适用于固体制剂。以左旋肉碱为起始原料，经与富马酸进行成盐反应，从而制得左旋肉碱富马酸盐。考察了溶剂的配比、结晶温度、搅拌速度和养晶时间4个因素对左旋肉碱富马酸盐结晶粒度及质量的影响，有效解决了产品脱水难、不易干燥、易结块结球等质量问题，对实际生产具有重要的指导意义。

关" 键" 词：左旋肉碱富马酸盐；结晶粒度；影响因素

中图分类号：TQ460.6" " " 文献标识码： A" " "文章编号： 1004-0935（2023）05-0657-04

左旋肉碱富马酸盐，分子式为C11H18NO7，相对分子质量为277.27，其结构式如图1所示。左旋肉碱富马酸盐是一种通过脂肪酸转送到线粒体内进行提升能量的营养成分，常温下为白色粉末或结晶性粉末，不易吸潮，可作为左旋肉碱酒石酸盐的替代品，且稳定性更好，适用于固体制剂[1-3]。

左旋肉碱又称L-肉毒碱、维生素BT，极易吸潮，对人体无毒副作用，具有脂肪氧化分解、减肥、抗疲劳等多方面的生理功能[4-5]。左旋肉碱的研究始于20世纪初期，Gulewitsch和Krimberg从肉类提取物中发现了L-肉碱，并用拉丁语carnis命名；1958年，Fritz发现左旋肉碱对心脏和肌肉组织中的长链脂肪酸的氧化具有重要作用，可以提高脂肪的β-氧化代谢速率，能加速细胞对脂肪的消耗；1985年，在芝加哥召开国际营养会议将左旋肉碱划为“特定条件的必须营养品”；2003年左旋肉碱被国际肥胖健康组织认定为最安全无副作用的减肥营养补充品；目前，世界上已有22个国家和地区允许在婴儿奶粉中加入左旋肉碱以预防肉碱缺乏症[6-8]。富马酸，又名延胡索酸、反丁烯二酸，是身体的天然化合物，自然界存在于延胡索、蘑菇、新鲜牛肉中。富马酸是一种重要有机化工原料和精细化工产品的中间体，也是参与人体糖代谢中TCA循环第三阶段的重要物质[9]。

目前，生产左旋肉碱富马酸盐的方式主要是采用富马酸和左旋肉碱进行成盐反应，然后降温结晶干燥。但是普遍存在产品密度低、结晶质量差、无光泽等问题，在实际生产过程中脱水难、不易干燥、包装粉尘大。这些问题归根究底都是由于结晶工艺控制导致的。本文通过对左旋肉碱富马酸盐结晶工艺影响因素的考察，能够有效地避免产品易结块、结球等质量问题，从而制备出有光泽、粒度分布均匀、质量合格的产品。

结晶工艺是在溶解或熔融状态下的非结晶态分子向结晶态转变，主要由两步组成，分别是成核和晶体生长[10]。成核是新晶核的诞生，是少量离子、原子或分子以结晶固体的形式排列形成晶核的过程。一旦实现成核，晶体生长将占结晶过程的主导地位，晶体生长是引导晶核生长为具有特定尺寸和形状的晶体的过程[11]。结晶过程的影响因素很多，像溶剂的选择及配比、结晶温度、搅拌速度及方式、养晶时间等因素都会影响结晶过程[11]，结合左旋肉碱富马酸盐的产品性质，本文针对其结晶过程考察了溶剂的配比、结晶温度、搅拌速度和养晶时间4个影响因素。

1" 实验部分

1.1" 试剂

左旋肉碱，东北制药集团股份有限公司生产；富马酸，常茂生物化学工程股份有限公司生产；乙醇，国药集团；纯化水为产品检验中心自制。

1.2" 仪器

数显电动搅拌器，金坛区西城新瑞仪器厂；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司；DZF型真空干燥箱，北京市永兴明医疗仪器有限公司。

1.3" 实验步骤

向250 mL三口瓶中加入30 g左旋肉碱固体和150 mL含水乙醇，升温至75 ℃搅拌溶解，待料液澄清后缓慢加入富马酸21 g，于75 ℃保温反应2 h。然后使其自然冷却降温析晶，待料液温度降至20 ℃以下时，将结晶料液均匀倒入布氏漏斗内，过滤直至无母液滴出，装入表面皿内，80 ℃干燥3 h，干燥后得左旋肉碱富马酸盐成品。

2" 结果与讨论

2.1" 溶剂的配比对晶体粒度的影响

在结晶工艺中，溶剂的选择及配比对产品的纯度、晶型、形貌、工艺的收率、体积效率皆有重大影响[12]。溶剂也是影响晶体形貌的重要因素之一，在晶体生长实验中，可以观察到不同种类的溶剂会对晶体的大小、形貌产生影响。有时候溶剂比例的变化，也会对晶体形貌产生影响[12]。溶剂的不同配比对晶体粒度及收率的影响如表1所示，不同含水乙醇制备的产品如图2、图3所示。

乙醇含水量在10%～11%时，可制备出有光泽、流动性优良的左旋肉碱富马酸盐，但含水量越大收率呈下降趋势；乙醇含水量在9%～9.5%时，制备出的产品呈面状，无光泽且干燥难、易结块、结球。乙醇含水量在9%～11%的条件下，左旋肉碱富马酸盐的纯度均能够达到99%以上，故其对产品含量影响不大。由此可见，乙醇含水量控制在10%可制备出有光泽、粒度分布均匀且收率高的左旋肉碱富马酸盐产品。

2.2" 结晶温度对晶体粒度的影响

结晶温度是影响产品粒度的重要操作参数之一，温度会影响成核与晶体生长的速率，同时还会影响不同晶型产品的析出速率[13]。刚开始产品的成核速度随温度升高而升高，达最大值后，温度继续升高，成核速度反而降低[14]。在实际生产过程中，结晶过程要有适当的成核速度，成核速度过快，必将导致生成细小的晶体，影响产品质量[14]。结晶温度对晶体粒度及收率的影响如表2 所示。

反应液在55℃以上析晶时，左旋肉碱富马酸盐有光泽、流动性优良，但是反应液在60℃以上析晶时，需要加入的晶种比较多，得不偿失；在55℃以下析晶时，产品有光泽、但粒度较小流动性差。在不同结晶温度条件下，左旋肉碱富马酸盐的收率均能达到89.5%以上，故其对产品收率影响不大。由此可见，析晶温度控制在55-60℃可制备出有光泽、粒度分布均匀且晶种加入量少的左旋肉碱富马酸盐产品。

2.3" 搅拌速度对晶体粒度的影响

搅拌速度能够促进晶体成核和加速扩散，提高晶核成长的速度，但超过一定范围后，效果就不显著了，相反搅拌速度越快，晶体越细[15]。搅拌速度对晶体粒度及质量的影响如表3所示。

搅拌速度在150 r·h-1以下时，左旋肉碱富马酸盐粒径分布不均、差异较大且包裹的溶媒比较多，乙醇残留不符合质量要求（质量标准为低于0.5%）；搅拌速度在150～300 r·h-1时，得到的产品具有光泽且流动性优良，乙醇残留符合质量要求，但 150～200 r·h-1条件下乙醇残留相对来说还是比较大；搅拌速度在300 r·h-1以上时，得到的产品具有光泽，乙醇残留符合质量标准，但粒度偏小、流动性差。由此可见，搅拌转速控制在200～300 r·h-1可制备出有光泽、粒度分布均匀且乙醇残留符合质量标准的左旋肉碱富马酸盐产品。

2.4" 养晶时间对晶体粒度的影响

如果想获得比较粗大和均匀的晶体，都要进行养晶操作。养晶能够使溶液在较长的时间内，只有一定量的晶核生成，而使原有的晶核不断成长为晶体[16-17]。养晶时间对晶体粒度的影响如表4所示。

不进行养晶操作时，结晶速度快且急，使料液在结晶过程中产生固化现象，所得的左旋肉碱富马酸盐呈细小粉末状、无光泽；养晶时间在1 h时，所得产品有光泽但粒度分布不均匀；养晶时间在2 h以上时，产品析晶缓慢，所得产品有光泽且粒度分布均匀、流动性优良。为了加快生产进程，节约成本，故确定养晶时间为2 h，此条件下可制备出有光泽、粒度分布均匀的左旋肉碱富马酸盐产品。

本研究有效解决了左旋肉碱富马酸盐存在的不易干燥、易结球结块等问题，明确了乙醇含水量10%、析晶温度55～60 ℃、搅拌速度200～300 r·h-1、养晶时间2 h时能够制备出粒度分布均匀、流动性良好的产品，对指导左旋肉碱富马酸盐结晶生产优化控制有重要意义。

3" 结论与展望

本研究考察了溶剂的配比、结晶温度、搅拌速度和养晶时间4个因素对左旋肉碱富马酸盐中心粒径及质量的影响，明确了左旋肉碱富马酸盐结晶工艺优化操作条件。但是，结晶工艺影响因素众多，本研究仅分析了4个影响因素，是否还存在其他的影响因素还需要进一步探究。另外，左旋肉碱富马酸盐的收率仍有上升空间，计划通过调整溶剂种类及配比开展相关研究。

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Abstract：" L-Carnitine fumarate is a stable form of L-carnitine that is not easy to absorb moisture and promotes fat metabolism and energy conversion. Its stability is better than that of L-carnitine tartrate， so it can be used as a substitute for L-carnitine tartrate and is suitable for solid preparations. In this paper， L-carnitine was used as the starting material， L-carnitine fumarate was prepared by the salt-forming reaction with fumaric acid. The influence of four factors of solvent ratio， crystallization temperature， stirring speed and crystal culture time on the crystal size and quality of L-carnitine fumarate was investigated， and the quality problems of products were effectively solved， such as difficult dehydration， difficult drying， easy caking and pilling， which has important guiding significance for actual production.

Key words：" L-Carnitine fumarate; Crystallization particle size; Influencing factors