金属有机框架在药物传递刺激响应系统中的研究进展*

徐伟航，李 宁，曾德福，丁飘飘，舒 婷

(湖北科技学院医学部药学院，湖北 咸宁 437100)

有机金属框架(metal-organic frameworks)，简称MOFs，是由有机配体和金属离子或团簇通过配位键组装形成的具有分子内孔隙的有机-无机杂化材料[1]。MOFs材料具有合成方法简单多样、孔隙率高、比表面积大、形状规则、生物降解性好、低细胞毒性和多功能性等特点，为药物传递宿主提供了理想的候选材料，因此，MOFs材料被成功地用作于药物传递载体，具有高生物安全性、高载药量、强靶标转运和易于控释等优点[2]。

近年来，利用刺激响应系统控制载体进行药物的按需释放在世界范围内得到了诸多研究者的重视，尤其是对纳米载体的设计和应用进行了广泛研究，刺激响应性纳米金属有机框架(NMOFs)是一类新型的刺激响应材料，克服了传统药物传递系统不能精准捕捉靶向细胞的局限性和缺陷，在实现可控的药物按需释放方面具有巨大的潜力[3]。刺激响应模式分为内源性刺激(包括pH、谷胱甘肽、离子、酶等)和外源性刺激(包括光、温度、压力、磁、超声等)[4]，生理水平的pH值和温度等人体特征条件是药物释放所涉及的环境变量。刺激响应条件下给药可以在时间和空间上控制药物释放，提高药物在靶向部位浓度的积累[5]，在药物传递的研究中运用单一刺激响应和多重刺激响应来影响药物释放，通过设计刺激响应系统来识别微环境，并模仿生物的反应特点来控制时间、剂量释放药物[6]。所以研究将不同的功能分子与不同的MOF结合，制备多功能化刺激响应型MOFs的方法是可行的，能够更好地为治疗疾病提供优质的保障[7]。本文将从pH、离子、温度、光、氧化还原单一刺激响应与多重刺激响应系统几个方面，介绍金属有机框架材料在药物负载中的研究进展。

1 pH刺激响应系统

用于药物传递的pH响应性一般是指在人体不同pH梯度的环境下进行，例如，消化系统的pH值远低于其他器官[8]。pH刺激响应系统是利用靶向器官 (如胃肠道或阴道)pH的不同或在细胞器(如核内体或溶酶体)的诱导下，以及pH环境发生变化时触发药物释放来实现，具有释放速度可控、载药量高的特点[3]。

沸石咪唑酯骨架(ZIF)是新型的多孔MOFs材料，Chen等[9]用一锅法合成了自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)封装的ZIF-8纳米粒子(ZIF-8 NPs)，将3-MA@ZIF-8 NPs在不同pH值的缓冲液(PBS)中研究其释放程度，一定时间内，纳米粒子在pH值为5.0和6.0的条件下，与pH值为7.4相比，药物释放更完全，显示出这种基于ZIF-8的肿瘤靶向给药系统具有pH响应特性。Shi等[10]采用一锅法制备了包埋二磷酸氯喹(CQ)的ZIF-8纳米颗粒，用肿瘤细胞的特殊标识物聚甲氧基叶酸(FA-PEG)修饰形成FA-PEG/CQ@ZIF-8NPs的新型给药系统。研究体外释药时发现在pH为7.4的条件下持续24h，载药CQ仅释放出9.9%，在pH 6.0和pH 5.0条件下，累积CQ量分别达到68.6%和96.5%，表明酸性条件加速了ZIF-8结构的解离，有利于药物CQ的释放，同时可用于pH响应释放和特异性靶向鉴定。Gupta等[11]在150℃用溶剂热法合成了铁(Fe)基金属有机框架MIL-101-Fe，通过将氨基(-NH2)整合到框架中实现表面功能化进一步提高稳定性，最后涂上聚乙二醇(PEG)外壳， 在MOF粒子上装载布洛芬消炎药，对包覆和未包覆PEG的MOFs进行了pH响应性释药。pH为7.4时，NH2-MIL-101-Fe和PEG@ NH2-MIL-101-Fe颗粒在20 h后分别释放57.52%和46.05%的布洛芬，在pH值为6的条件下释放至为69.09%和42.31%，在pH值为5的条件下，释放率分别为74.25%和52.00%，结果显示这种pH刺激响应给药系统在酸性介质中对药物释放速率有明显提高。这类pH刺激响应模式控制药物在病理部位特殊环境中按需释放，降低药物的毒副作用并减少对正常组织的损害，增强了药物的治疗效果。

2 离子刺激响应系统

离子响应型MOFs是一种新的药物传递途径，在这种药物载体中，药物的释放是通过离子交换发生的化学刺激反应来实现。

Oh等[12]将生物有机框架(Bio-MOFs，bMOFs)浸泡在盐酸乙替弗林乙醇溶液中完成载药，考察了四种不同阴离子腺嘌呤基bMOFs的载药和释药性能，分别为bMOF-1、bMOF-4、bMOF-100和bMOF-102，bMOF-1的药物完全释放时间为80d，bMOF-4为49d，bMOF-100为69d，bMOF-102为54d，bMOFs在溶出介质中以不同的速率释放药物，提示阳离子交换可能有助于阳离子药物的释放。Hu等[13]制备了新的阳离子多孔药物载体MOF-74-Fe(Ⅲ)，并装载布洛芬药物，通过离子交换和盐渗透程序，载药量高达15.9wt%，同时根据药物阴离子与骨架相互之间的作用，使药物释放的速度更加灵活，为离子刺激响应型金属有机框架材料在药物传递中的研究提供了理论依据。

3 温度刺激响应系统

温度刺激响应型体系可以由体外温度的高低或人体生理水平自身的温度来控制药物释放速度。

Gao等[14]在溶剂热条件下首次成功制得中空ZIF-8，负载5-氟尿嘧啶(5-FU)并包覆三种聚合物层(FA-CHI-5-FAM):壳聚糖(CHI)骨架，显像剂5-羧基荧光素(5-FAM)和靶向试剂叶酸(FA)，进一步通过简单的合成制备了一种基于多功能中空MOF的靶向系统ZIF-8/5-FU@FA-CHI-5-FAM。对其进行释药实验的研究，发现中空ZIF-8的骨架在温度超过600℃时开始分解，而ZIF-8/5-FU@FA-CHI-5-FAM在大约250℃时由于负载的5-FU和FA-CHI-5-FAM涂层的分解而开始失重，研究得出该系统在温度影响下分解，可用于抑制肿瘤细胞的生长。Tan等[15]以单分散的锆(Zr)金属有机框架为药物载体，与羧基柱[3]芳烃(CP5)配体为基础构建了一种药物靶向释放系统，负载5-FU药物，当温度升高时，CP5环与带正电的季铵盐超分子相互作用，释放的5-FU逐渐增加，研究得出外加热作为一种物理治疗方法调节了纳米载体的药物释放。

4 光刺激响应系统

光触发药物传递系统(DDS)具有无污染、操作简便、时间可控、能耗零的特点，愈发受到研究者的重视，光控药物释放的主要机制是通过分子材料在光照下的构象变化、化学键断裂或光热转换来控制药物的释放。

Stefaniak等[16]使用光响应连接剂偶氮苯二甲酸酯(AZB)作为一个UIO型MOF的支柱(UIO-AZB)，在纳米材料表面包覆氨基化聚乙二醇(PEG-NH2)涂层，装载药物5-FU，制备出PEGNH2@5-FUUIO- AZB NPs，对其进行药物控释研究，发现在紫外光照射下，NP体系降解，而在黑暗中，随着时间的推移没有降解，表明该系统在体外光照刺激下能够控制药物释放，在体内黑暗的环境中药物释放速率比较稳定。李阳等[17]报道了卟啉基金属有机框架材料PCN-224负载抗肿瘤药物Monomethyl auristatin E(MMAE)构建金属有机框架载药平台，通过对比单独PCN-224 材料与载药材料PCN@MMAE 在相同光照条件下的细胞毒性，结果表明PCN@MMAE组相对于单独PCN-224组治疗效果更强，显示出PCN@MMAE 纳米载药平台能有效结合化疗与光动力治疗，作为纳米光敏剂具有消融乳腺癌细胞的作用，进一步证实光刺激响应模式可根据体内外不同光照或光热强度影响药物释放效果。

5 氧化还原刺激响应系统

在正常和病理状态下，细胞外环境与各种亚细胞细胞器之间存在氧化还原电位梯度，谷胱甘肽(GSH)可以调节细胞的氧化还原状态，促进药物在癌细胞中的释放，在人体内，二硫键容易被谷胱甘肽快速裂解，在到达病理部位后实现药物的快速释放，从而增强治疗效果[18]。

Lei等[19]研究了以铁、铝或锆为金属节点，以4，4'-二硫代二苯甲酸(4，4'-DTBA)为有机配体，建立了一种新型的氧化还原响应型MOFs载体MOF-M(DTBA)(M=Fe、Al或Zr)，将疏水抗癌药物姜黄素(CCM)加载到MOF-Zr(DTBA)中，研究发现，小尺寸的CCM@MOF-Zr(DTBA)通过癌细胞内吞作用被大量摄取，这种氧化还原型MOFs载体在药物传递中有着很大应用。Liu等[20]设计在UiO-66-NH2的孔隙部位加入二氯乙酸(DCA)，构建了一种具有高载药能力的MOF，在MOFs表面用二硫键脱水修饰，在谷胱甘肽的作用下，二硫键被裂解，以抗癌药物5-FU为模型药物，在与癌症相关微环境中，药物表现出氧化还原反应性释放特性。这类药物载体中引用具有氧化还原刺激响应的表面活性剂，可促使病理细胞结构发生变化，达到提高药物治疗作用的目的。

6 其他单一刺激响应系统

刺激响应因素在药物传递与释放中有着很大影响，形式也多种多样，除了以上介绍的因素外还有磁刺激系统[21]、超声波刺激系统[22]、酶刺激系统[23]、压力刺激系统[24]等。因其可以利用自身载药率高、毒性小、安全有效等反应特点来实现在生物靶上的药物释放，在药物释放研发、疾病治疗等方面提供巨大帮助。

7 多重刺激响应系统

人体环境的复杂性需要结合多种单一刺激响应的优势进行更精准的药物传递。多重刺激响应系统因其具有多层修饰而比单一刺激响应给药系统具有更多的功能，可以更好的提高药物负载能力和释放效率，因此，开发多重刺激响应给药系统已成为未来的发展趋势[4，25]。

在金属有机框架材料设计中会运用多重刺激响应系统影响材料性质与功能。Li等[26]利用苯二甲酸酯作为有机连接剂，嵌入有机铽(Ⅲ)框架，组装了一种新型Tb-MOF材料。研究在阳光或紫外线照射下，Tb-MOF可以观察到从亮黄色到深绿色的光致变色变化，再将Tb-MOF的粉末样品放在pH为2～7的HCl水溶液中研究pH值对发光主链荧光的影响，结果显示从pH 2～7呈线性响应(R2=0.9917)，在pH=7溶液中达到最高值，表明样品的发射强度在酸性条件下逐渐降低。同时又进行了离子色谱分析，表明Cl-和NO3-离子作为阴离子平衡阳离子骨架的电荷，影响了框架的荧光发射能力，此项研究证明该MOF材料对光、pH、离子刺激响应系统都产生了相应变化。 Liu等[27]将功能化聚合物包覆在MOF纳米颗粒上，开发了一种新型的MOF纳米颗粒表面原位聚合方法，利用该方法制备了负载顺铂并包覆聚合氯化铝(PAC)的ZrMOF-PAC。对其进行细胞内给药研究，加入GSH触发器后，ZrMOF-PAC纳米颗粒释放出50%的顺铂，在无GSH的情况下，顺铂随时间逐渐释放，与有GSH触发器的ZrMOF-PAC相比，近30%的顺铂被嵌在ZrMOF-PAC纳米颗粒中，原因是癌细胞内高水平的谷胱甘肽分解了ZrMOF表面交联的PAC聚合物，药物顺铂随之从MOF中被释放，并且细胞内的磷酸盐离子腐蚀ZrMOF，加速药物释放，MOF纳米颗粒表面的聚合不仅增加了它们在缓冲液和介质中的稳定性，而且还提供了氧化还原、离子刺激反应性药物传递等功能。多重刺激响应模式在药物传递中优势更多元化，能够更好的适应复杂的人体环境，有望在药物传递系统的研究中提供更理想化的载体材料。

8 展 望

金属有机框架作为新型材料，有着高载药量、功能化强的优点。基于MOFs的刺激响应药物传递系统有很大的发展空间，每种刺激响应模式都有着各自不同的特点，多重刺激响应模式可以融合单一刺激响应的多种优势，使药物能够准确的在靶向细胞内释放，更能有效地运用到药物传递中，目前更多的是基于MOFs多重刺激响应的探索。将具有刺激响应系统的MOFs材料应用于药物递送中是一个复杂的过程，需要多学科知识(药剂学、生物学、化学、材料等)的联合研究，并对其毒性、生物相容性、稳定性进行更深入的探索，这些因素仍然是限制其生物医学应用的主要问题。未来研究方向应是选择更优异的合成路线降低毒性，通过功能分子的表面修饰改善稳定性，建立跨学科合作，进行更多的体内临床前研究，尽快实现DDS的临床应用，从而推进研发出低毒性、疗效高的刺激响应给药系统，这将是一个很有前途的研究方向。