晚期局部肝门部胆管癌应用新辅助治疗进行术前降期的研究现状

环韵峰，刘立鑫，张小文

昆明医科大学第二附属医院肝胆外科，云南 昆明 650033

目前对肝门部胆管癌的定义为发于P点(门静脉右后支起始部)和U点(门静脉左侧矢状部)之间的二级胆管、胆囊管开口以上的恶性肿瘤[1]，其占胆管恶性肿瘤的60%～70%，因其解剖位置特殊，易侵犯血管、神经，淋巴结转移早，导致整体预后差。根治性手术R0切除是目前治疗唯一能改善病人长期生存的治疗方法[2]。肝门部胆管癌的长期预后与Bismuth-Corlette类型、肿瘤细胞分化阶段、微血管侵犯、淋巴血管和神经周围侵犯、胆切缘肿瘤细胞、肝浸润、胆管壁浸润深度、肿瘤生长形式有密切关系，而R0切除是外科医生唯一可以改变的对病人有利的预后因素[3]。因此，对于早期的肝门部胆管癌，根治性手术切除是首选的治疗方法，R0切除病人5年生存率为20%～40%[4]；而对于不可切除的晚期局部肝门部胆管癌，可行放化疗、靶向免疫、光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)，但预期寿命只有6～12个月[5]。但自梅奥诊所首次报道了新辅助治疗后行肝移植和根治性切除治疗肝门部胆管癌，其相比单纯肝移植和姑息性放化疗明显改善了病人生存预后，5年生存率分别达到了82%和21%[6]。这为治疗晚期局部肝门部胆管癌提供了新证据，相应的指南及治疗策略也发生了改变，本文就目前关于肝门部胆管癌新辅助治疗的研究进展做一综述。

一、新辅助治疗的适应证及病例的选择

对于可切除肝门部胆管癌，由于其特殊的解剖位置，相比其他胆管肿瘤切缘阳性可能性更高，而切缘状态与局部复发和长期生存高度相关[7]，因此有指南建议对R1切除的肝门胆管癌病人进行辅助放化疗[8]，同时BILCAP Ⅲ期随机对照试验发现胆管癌切除病人进行术后卡培他滨化疗与观察组相比明显改善了总体生存率，推荐胆管癌手术切除术后常规行口服卡培他滨化疗[9]。而不可切除的晚期局部肝门部胆管癌可行新辅助治疗肿瘤降期降级后再行根治性切除，但目前大多数研究对晚期局部不可切除的表述都未统一，使用“不可切除”“边缘可切除”或“进展”等术语来表示。目前基本的共识是无肝内广泛转移或淋巴结转移是晚期局部的基本条件。两项研究[10-11]提出了晚期不可切除的标准：肿瘤侵犯单侧门静脉或肝动脉无法切除重建、剩余肝脏二级胆管受到侵犯、残肝体积不足无法切除的病人。Kato等[12]和Sumiyoshi等[13]给出了相似且更具体的定义：(1)双侧肝动脉受累无法重建，(2)双侧门静脉受累无法重建，(3)3条肝静脉受累无法重建，(4)双侧胆管浸润无法根治性切除，(5)肝外神经、肝固有动脉和肝总动脉广泛受累，(6)癌侵犯肝静脉和下腔静脉，但Kato等[12]认为即使门静脉栓塞(PVE)后，由于剩余肝脏体积(FLV)不足，无法手术切除的也应包括在内。既往认为Bismuth Ⅴ型、侵犯左右3级胆管，即左侧肿瘤侵犯超越U点(门静脉左侧矢状部)，右侧肿瘤侵犯超越P点(门静脉右后支起始部)的肝门部胆管癌是不可切除的。但随着术前评估手段和手术技术的精准化，应用“围肝门切除技术”即使肿瘤侵犯超越P点和U点的肝门部胆管癌也可达到R0切除[14-15]。因此对于上述定义中“双侧胆管广泛受累无法根治性切除”这一点还需要更加精准地指出肿瘤广泛浸润可切除性的界限。而对于新辅助治疗后的肝移植，梅奥诊所提出了严格的入组条件：既往化疗或放疗、未控制的感染、5年内恶性肿瘤史、无移植的医疗条件、远处或区域淋巴转移、手术活检或肿瘤切除的病人被排除在外；影像学肿瘤直径>3 cm是入组的禁忌，而血管包绕、边界不明确的肝门强化不是排除标准[4]。

二、新辅助放化疗后肝切除

对于晚期肝门部胆管癌，放化疗是主要的治疗手段，而对于局部晚期肝门部胆管癌，自McMasters等[16]首次报道了5例晚期局部肝门部胆管癌病人采用5-氟尿嘧啶联合外照射的方法实现R0切除后，为晚期局部肝门部胆管癌的治疗提供了新的方法证据。Sumiyoshi等[13]2018年的一项回顾性研究报道了8例最初不可切除的肝门部胆管癌病人，在口服替吉奥(S-1)和总剂量为50 Gy的放化疗后，6例完成了根治性切除，5例实现R0切除，放化疗后行根治性手术的病人生存时间显著延长。在另一项回顾性研究中[11]，12例肝门部胆管癌病人接受了新辅助治疗，5例接受5-氟尿嘧啶(450 mg/m2)+亚叶酸钙(20 mg/m2)、5例接受吉西他滨(1 000 mg/m2)、1例接受吉西他滨(1 000 mg/m2)+顺铂治疗(70 mg/m2)、另1例接受5-氟尿嘧啶和优福定治疗，12例病人均接受3D适形放疗；新辅助治疗组有10例(83.3%)完成了R0切除，高于未接受新辅助治疗组(64.4%)，但新辅助治疗组的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)优势并不明显。Kobayashi等[10， 17]的两项回顾性研究都以3个周期的大剂量吉西他滨(1 000 mg/m2)+50～60 Gy的放疗为基础进行术前降期治疗，根治性切除都得到了很高的R0切除率，并减少了区域淋巴结转移，延长了病人的PFS和OS。也有研究认为新辅助治疗可以提高胆管癌病人的局部控制率，但并没有改善病人生存率[18]。从以上研究可以看出，胆管癌的新辅助治疗在化疗药物的选择和剂量上目前并没有达成共识，但可以确定的是新辅助治疗确实提高了晚期局部肝门部胆管癌的R0切除率，但是否改善了病人的预后，现证据并不充分。同时新辅助放化疗后病人的白细胞和血小板减少、肝门部炎症、门脉系统纤维化、肝门部和肝外管坏死等副作用的发生，也增加了手术的难度和降低了病人对手术的耐受程度。目前韩国正在进行的一项免疫抑制剂度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂的胆管癌新辅助治疗Ⅱ期临床试验，以及Goetze等[19]正在进行的比较新辅助化疗后手术切除与直接手术切除或术后化疗的胆管癌的首次Ⅲ期临床随机对照试验，将会补充更多关于肝门部胆管癌新辅助治疗的临床证据。

至于肝切除的方式，半肝切除联合尾状叶切除已是共识，此切除方式的R0切除率和生存率明显优于其他术式切除术的病人[20]；近年来又提出了“肝门整体切除”即半肝或扩大半肝切除+门静脉或肝动脉切除重建的术式，Mizuno等[21]的最新研究和几项Meta分析[22-24]显示，与未行血管切除重建术的病人相比，血管切除重建的病人生存率并未提高，但是比未行手术的病人有所改善，所以对血管重建可行的病人推荐联合血管切除。但是半肝切除或扩大半肝切除有时因FLV太小而不能进行，所以又提出一种“围肝门切除”或“中肝叶切除”的方法[14-15，22]，与半肝切除相比，术后并发症及生存率没有显著差异，但是此术式缺乏随机对照试验，其可行性和安全性还待进一步研究。

三、新辅助放化疗后肝移植

早期的研究中认为肝门部胆管癌是肝移植的适应证，但因为移植后的高复发率(53%～84%)，只行肝移植的结果令人沮丧，因此，肝门部胆管癌成为肝移植的禁忌证[26]。但在内布拉斯加大学[27]和梅奥诊所[6]报道了肝门部胆管癌病人接受新辅助治疗再行肝移植明显改善了病人预后的结果后，Ethun等[28]也发现相同条件下(影像学肿瘤直径<3 cm，无区域淋巴结转移)新辅助治疗后肝移植的肝门部胆管癌病人生存率明显好于根治性切除组(5年生存率：41%比27%)，又重新确立了肝移植治疗肝门部胆管癌的地位。内布加拉斯大学[27]采用总剂量60 Gy的近距离放射+静注5-氟尿嘧啶(300 mg/m2/d)的方案，11例病人完成肝移植，其中5例术后无病生存时间为7.5年。梅奥诊所[6]采用总剂量45 Gy的外放射+静注5-氟尿嘧啶(500 mg/m2)，2～3周后行总剂量20～30 Gy的内放射方案，38例接受了肝移植，与同期行根治性切除的病人相比，5年生存率(82%比21%)和复发时间(平均40个月比21个月)都有显著的优势。美国12个大型移植中心对214例肝门部胆管癌病人完成新辅助治疗后进行肝移植，65%的病人存活了5年[26]。Tan等[29]对221例肝门部胆管癌病人在新辅助治疗后进行肝移植，采用剂量为45 Gy的外放射+静注5-氟尿嘧啶，1周后再行剂量为9.3～16 Gy的内放射治疗，意向治疗分析(从新辅助治疗开始，包括未接受移植的病人)得出1年、5年和10年生存率分别为80%、51%和46%；移植后1年、5年和10年的存活率分别为91%、69%和62%。Tan等[30]报道了另一项74例肝门部胆管癌新辅助治疗后接受肝移植的病人与172例因其他疾病接受肝移植的病人的对比研究，新辅助治疗组接受先给予45 Gy外放射+5-氟尿嘧啶(500 mg/m2)静脉放射增敏治疗，再给予20～30 Gy的内放射，再继续接受卡培他滨维持化疗(2 000 mg/m2/d)直到肝移植；术后1、3、5、10年生存率分别为84.9%、69.9%、66.5%和55.6%，复发率为12.3%。研究发现肝门部胆管癌组血管并发症明显高于因其他疾病接受肝移植治疗组，特别是晚期肝动脉并发症是后者的4倍多(18.9%比4.1%)，这可能与放疗对病人的影响有关。不同于根治性R0切除的新辅助治疗方案的未达成共识，肝移植的新辅助治疗方案趋于统一，即多数研究都采用了静脉注射5-氟尿嘧啶的增敏外放射治疗然后再行内放射治疗。综上，肝门部胆管癌病人新辅助治疗后行肝移植的生存率远大于新辅助治疗后的根治性肝切除。因此，对于有条件行肝移植的肝门部胆管癌病人在新辅助治疗后首选肝移植治疗。

四、新辅助光动力治疗

PDT利用优先聚集在肿瘤细胞的特异性光敏剂在吸收特定波长的光子后与肿瘤细胞反应后产生活性氧(ROS)，通过氧化应激反应以选择性局部消融的方式清除肿瘤细胞和超过可切除边缘发育不良胆管上皮细胞，缩小肿瘤体积，降低肿瘤复发率[31-33]。Wiedmann等[32]较早报道了7例晚期肝门部胆管癌经PTD治疗后根治性切除的肝门部胆管癌病人，7例病人都到达了R0切除，未发生严重的手术并发症，也没有增加手术死亡率；术后中位随访时间为16个月，除2例病人分别于术后36个月和9个月死亡外，其余病人截至随访时间仍然存活。Wagner等[31]在2015年同样报道了7例经PTD实现R0切除的晚期局部肝门部胆管癌病例，术后5年生存率为43%，明显优于同期只行R0切除(29%)的病人。两组病例的肿瘤分期具有可比性，且PDT组淋巴结阳性率更高。Li等[34]报道了30例PDT+胆道支架与32例仅置入胆道支架的不可切除肝门部胆管癌病人，PDT+支架组的中位生存时间显著长于仅置入支架组(14.2个月比9.8个月，P=0.003)，而并发症差异无统计学意义(P=0.239)。PDT 的抗肿瘤作用源自 3 种相互作用的机制：对肿瘤细胞的直接细胞毒性作用(凋亡、坏死和自噬相关的细胞死亡)、对肿瘤脉管系统的损伤以及强烈炎症反应诱发的抗肿瘤免疫。PDT导致肿瘤细胞的坏死引发炎症反应激活抗肿瘤免疫，同时血管内皮细胞也是PDT的主要靶点，使肿瘤的供养血管栓塞致肿瘤细胞坏死又引发了抗肿瘤免疫；PDT的3种机制相互作用发挥了抗肿瘤的作用[35]。而下一代光敏剂如Temoporfin更具有抗肿瘤潜力，可以减轻胆管狭窄和胆汁淤积，减少PDT的次数，延长肿瘤进展时间、生存时间，杀伤更深层的肿瘤细胞，而且副作用率低[36-37]。PDT联合化疗也显示出了良好的耐受性，一项PDT联合S-1姑息性治疗肝门部胆管癌的试验显示，相比单独使用PDT治疗，联合组OS和PFS显著改善[38]。PDT 的优势在于降低了复发率，并且对于经PDT治疗后复发的病人不影响其他治疗方法的选择，也没有放化疗的剂量和次数的限制；其优异的局部抗肿瘤活性和抗肿瘤免疫也使转移灶的有效治疗成为可能[35]。总之，PDT治疗肿瘤的潜力还未穷尽，无论是单独使用还是联合其他治疗方法，都展现出了巨大的治疗价值。

五、靶向及免疫治疗

基因测序发现肝外胆管癌和肝门部胆管癌之间的突变基因没有显著差异，突变率最高的基因为KRAS、TP53、ARID1A 和SMAD4，涉及的致癌信号通路主要是RTK-RAS-PI3K、TP53-RB、组蛋白修饰和TGF-β[39-41]。基于这些突变基因及信号通路的靶向治疗的临床研究也不断涌现。RTK-RAS- MEK-ERK通路突变主要的抑制剂有HER2、EGFR和VGFR抑制剂。两项厄洛替尼联合GEMOX(吉西他滨+奥沙利铂)[42]、西妥昔单抗联合GEMOX治疗晚期胆管癌病人的研究显示[43]，与单纯化疗相比，联合方案并没有显著延长病人的总体生存时间(均P>0.05)。而另一项西妥昔单抗联合GEMOX方案治疗不可切除的晚期或转移性胆管癌的Ⅱ期试验中，有9例病人在治疗后成功接受了降期手术[44]。VGFR抑制剂贝伐单抗+GEMOX与单独 GEMOX 治疗转移性胆管癌病人的试验显示联合方案延长了病人PFS，并且没有明显的不良反应[45]，结果令人鼓舞。对有MEK突变的胆管癌病人，MEK抑制剂贝美替尼联合卡培他滨显示出良好的肿瘤反应性和更长的PFS[46]。对于RTK/PI3k/AKT/mTOR 通路突变，一项关于mTOR抑制剂依维莫司作为一线治疗的Ⅱ期临床研究结果显示，12周内的疾病控制率(DCR)为56%，2例达到了部分缓解(PR)，中位 PFS 为6个月，中位 OS 为9.5个月[47]。而目前还没有针对PI3k和AKT突变的靶向药。对于TP53-RB和TGF-β通路的突变目前也缺乏相关的靶向药研究。有研究指出对于同时错配修复(MMR)和微卫星不稳定性 (MSI) 的肿瘤，免疫治疗可能是一种有效的治疗选择[48-49]，MMR和MSI亦可见于胆管癌中。王敬晗等[50]一项关于程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂治疗晚期胆管恶性肿瘤的研究中，PD-1联合靶向治疗组中位PFS和OS均大于PD-1单药组(5个月比2.5个月，P=0.007；11.0个月比7.5个月，P=0.005)，差异有统计学意义，提示靶向联合免疫治疗是一种极具潜在应用价值的方案。Klein等[51]报道了纳武单抗联合伊匹木单抗治疗39名接受过化疗的晚期胆管癌病人并得到了阳性结果，客观缓解率为 23%(n=9)，疾病控制率为 44% (n=17)，中位PFS为2.9个月，OS为5.7个月，但接近一半的病人出现了免疫不良反应。以上证据均为晚期胆管癌病人的姑息性靶向或免疫治疗，目前缺乏对于晚期局部肝门部胆管癌新辅助靶向及免疫治疗的研究。

六、总结

对于晚期局部不可切除的肝门部胆管癌，新辅助的降期治疗使病人重新获得了手术机会，并且提高了R0切除率，相比于姑息性治疗，改善了病人预后。目前新辅助治疗仍以放化疗为主，但由于肝门部胆管癌发病率低，难以进行大规模临床随机对照试验，对新辅助放化疗方案及适应证未达成共识。新辅助治疗后肝移植的肝门部胆管癌病人生存率明显好于根治性切除组，表明肝移植或许是治疗肝门部胆管癌的最优治疗方法。但目前肝移植治疗肝门部胆管癌最大的障碍是供体器官匮乏以及需要长期的免疫抑制及其副作用。PDT的3种作用机制显示了其对胆管癌治疗可能更具潜力和价值，特别是随着新一代光敏剂的应用。目前胆管癌的靶向及免疫治疗多数用于晚期不可切除的病人，没有关于新辅助靶向及免疫治疗肝门部胆管癌的研究证据，但随着胆管癌基因谱及分子机制的完善，靶向免疫治疗联合化疗或许成为胆管癌精准治疗的新起点。

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