白细胞介素-25在组织损伤修复中的作用研究进展

谭 静，李 平，曹 旗，黄青松

( 1.河南医学高等专科学校临床医学院内科教研室，河南 郑州 451191；2.新乡医学院医学检验学院河南省免疫与靶向药物重点实验室,河南 新乡 453003)

白细胞介素(interleukin，IL)-25又称IL-17E，属于IL-17家族成员。IL-17家族是T细胞来源的细胞因子，由6个配体(IL-17A～IL-17E)和5个受体(IL-17RA～IL-17RE)组成。IL-17家族不同亚型细胞因子有不同的功能。在呼吸系统疾病(过敏性哮喘、慢性阻塞性肺疾病)中，IL-17E可以缓解炎症细胞因子的浸润，改善器官的重塑功能[1-2]。IL-17Rh1是IL-25的受体，该受体由IL-17Ra和IL-17Rb 2个亚单位组成[3]。IL-25的受体表达于多种器官组织中，包括皮肤、肾脏、胰腺、肝脏、大脑和肠道[4]。但目前，IL-25在人体主要器官组织损伤中的作用机制尚缺乏系统的报道。近年来，随着国内外相关研究的深入开展，已经逐步认识到IL-25在器官组织损伤过程中发挥重要的免疫调节作用，本文针对国内外近期关于IL-25在器官组织损伤过程中的免疫调节作用研究状况进行综述，以期为人器官组织损伤的机制研究提供参考。

1 IL-25的来源与分布

IL-25分布广泛，可在多种细胞、组织和器官中表达。辅助型T细胞 (T helper cell，Th) 2是最早被发现产生IL-25的来源之一[5]，随后在骨髓来源的肥大细胞[6]、肺泡上皮细胞[6]和肺泡巨噬细胞中均发现了IL-25的表达。在部分哮喘患者中枢神经系统[7]和支气管黏膜下[8]也检测到了IL-25的表达；脑毛细血管内皮细胞中也可以产生IL-25[9]。有研究表明，来自胎盘、骨髓的间充质干细胞也会分泌IL-25[10]。此外，IL-25在不同变态反应性疾病患者中的表达水平不尽相同[11-12]。

2 IL-25的靶细胞及功能

IL-25的靶细胞包括T细胞、Ⅱ型固有淋巴细胞、特定骨髓细胞群、恒定自然杀伤T细胞，以及非造血细胞群，如：成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、间充质细胞[13-14]。在非免疫细胞中，IL-25可以刺激细胞增殖[15]、抑制细胞凋亡[16]、促进炎症细胞因子和趋化因子分泌[17]。IL-25受体IL-17Rb在活性和非活性的CD4+T细胞亚群中高表达[18]。有研究发现，Ⅱ型骨髓细胞、Th9细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞[19]为过敏性炎症过程中IL-25的靶细胞[20-21]。此外，巨噬细胞和树突状细胞中也表达IL-17Rb[22]。

IL-25可以诱导和增强Th2型免疫反应，在过敏性疾病中起重要作用。IL-25主要通过2种机制增强Th2型细胞因子及免疫反应：(1)高水平IL-25可诱导固有淋巴细胞2产生IL-4、IL-5、IL-13和其他Th2型细胞因子；(2)低水平IL-25可诱导Th分化为Th2，同时CD4+T细胞促进Th2型细胞因子的表达[23]。在婴儿期，脐带血中IL-33、IL-25、胸腺基质淋巴生成素水平可作为早期检测指标[24]。有研究发现，在过敏性炎症过程中，IL-25与受体结合后，在上皮细胞和Ⅱ型淋巴细胞中诱导下游信号反应，从而启动和维持Ⅱ型免疫反应[14]。IL-25是一种 “屏障表面”细胞因子，可参与维持体内环境动态平衡、组织适应性损伤，有利于组织损伤修复；其表达水平依赖于外部环境改变，高水平可导致炎症性疾病，如特异性皮炎、银屑病、哮喘[25]。

3 IL-25在组织损伤修复中的作用

3.1 IL-25与肾脏损伤肾脏疾病是指发生在肾小球、肾小管、肾间质及肾血管等的原发性或继发性疾病，按照病程的长短又分为急性肾脏疾病和慢性肾脏疾病。慢性肾脏疾病主要表现为持续性尿液异常、肾脏结构异常或者排泄功能受损，提示功能性肾单位丧失，肾功能晚期患者常需要透析治疗；而急性肾脏疾病主要表现在短期内持续性肾功能丧失，血肌酐升高并伴有尿量减少[26]。先天性免疫异常是肾脏损伤和进展的主要因素。此外，在肾脏疾病的发生发展过程中，常伴有炎症因子的浸润。阿霉素肾病是一种由阿霉素诱导的慢性蛋白尿肾病模型，类似于人局灶节段性肾小球硬化，伴有炎症细胞、巨噬细胞和T细胞的浸润。在阿霉素诱导的慢性肾脏疾病中，IL-25对肾脏疾病的作用主要是改善肾小球硬化、肾小管萎缩、间质扩张以及降低蛋白尿[27]。IL-25对肾脏组织损伤的保护作用可能是由于启动Th2免疫反应，并选择性诱导激活M2型巨噬细胞，从而启动抗炎反应并发挥组织修复作用。此外，IL-25还可以促进外周和肾脏组织中的IL-4和IL-13表达，从而促进Th2免疫反应，减少肾脏损伤。有研究发现，在免疫缺陷小鼠的慢性肾脏疾病模型中，使用IL-25处理不能诱导M2型巨噬细胞极化，也不能修复肾脏结构和功能损伤[27]。IL-25还可诱导CD4+T细胞表达Th2型细胞因子，而IL-4、IL-13中和抗体对Th2免疫反应的阻断则消除了IL-25对肾功能和组织的保护作用[27]。

糖尿病是一种由生活方式、免疫功能障碍、遗传易感性和微生物感染引起的代谢性疾病，可引起胰岛功能障碍和胰岛素抵抗[28]。糖尿病是导致糖尿病肾病的重要原因。有研究表明，白藜芦可能通过调节细胞因子IL-25、IL-35、IL-10的表达在糖尿病肾病的肾脏组织修复中起重要作用[29]。IL-17和IL-25不仅能够调节非肥胖糖尿病小鼠胰岛周围T细胞的浸润[30]，还可通过上调IL-17Rb受体水平，改善内皮细胞功能，从而促进糖尿病小鼠皮肤创面愈合[31]。

肾脏缺血再灌注损伤是急性肾损伤常见原因之一，免疫细胞在急性肾脏疾病中发挥重要作用。IL-25可改善缺血再灌注损伤患者肾功能，减轻肾脏损伤[27]。其机制可能为：IL-25可提高血清和肾脏中IL-4、IL-13水平，诱导M2型巨噬细胞极化，增加肾脏中Ⅱ型固有淋巴细胞和2型多能祖细胞的数量[27,32]。此外，在缺血再灌注损伤后，IL-25还可以调节肾外髓质中性粒细胞的浸润[33]。

3.2 IL-25与肝脏损伤引起肝脏疾病的原因主要是：自身免疫性疾病、代谢性疾病、病毒感染以及血吸虫等，若不及时治疗将加重肝脏损伤导致肝脏纤维化。肝脏纤维化是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，需要炎症细胞和肝星状细胞的参与[34]。当肝脏受到慢性损伤时，肝星状细胞通过自分泌和旁分泌引起氧化应激，促进凋亡小体、细胞因子、细胞外基质的产生，并转化为激活的成纤维细胞，从而促进肝纤维化的发展[35]。肝纤维化是肝脏各种炎症转化的结局[36]。自身免疫性肝炎是一种严重的自身免疫性肝病，会导致纤维化、肝硬化、肝癌的发生[37]。IL-25在体内和体外可以通过IL-13信号转导及转录激活蛋白6途径促进巨噬细胞向M2型巨噬细胞分化，体外分化的M2型巨噬细胞能够改善高脂饮食所致的肝脂肪变性。有研究发现，IL-25缺陷小鼠的肝脏脂肪堆积程度高于正常小鼠[38]。

暴发性肝炎又称为急性重型肝炎，是一种以肝细胞大量破坏为特征的疾病，并伴有严重的肝功能损害。暴发性肝炎的病理特点是：免疫细胞渗入肝脏，产生炎症细胞因子和活性氧化物，从而促进肝细胞的凋亡和坏死[39]。T细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、巨噬细胞均在暴发性肝炎中起重要作用，抑制这些细胞的水平，可以减轻肝脏损伤[40]。有研究发现，IL-25在正常小鼠和人的肝脏中均有表达，但在暴发性肝炎中的表达下调[41]。IL-25可抑制半乳糖和脂多糖诱导的暴发性肝炎，当Gr1+细胞耗竭后，IL-25对暴发性肝炎肝损伤的保护作用降低[41]。有研究表明，IL-25可诱导保护性Gr1+和CD11b+淋巴细胞比例增加，抑制免疫细胞的活化，从而发挥对暴发性肝炎肝损伤的保护作用[42]。

3.3 IL-25与肺部损伤在肺部，呼吸道上皮细胞是抵御吸入过敏原的第1道防线，在肺部疾病中常伴有炎症因子的激活。哮喘是一种慢性呼吸道疾病，具有高度异质性。在哮喘患者气管上皮细胞内，IL-25及其同源家族受体IL-17RB和IL-17RA表达显著增多[11,43-44]。有研究发现，IL-25不仅可以诱导典型的嗜酸性炎症和气道高反应性，还可以引起气道重塑，表现为杯状细胞增生，上皮下胶原沉积和血管生成[45-46]。有研究发现，IL-28B可通过降低呼吸道上皮中的IL-25和胸腺基质淋巴生成素水平，从而抑制蛋白水解酶诱导的肺部炎症[47]。IL-25可以激活2种天然免疫细胞即Ⅱ型固有淋巴细胞和树突状细胞，进一步导致嗜酸性粒细胞大量募集和CD4+T细胞的扩增[48]。Ⅱ型免疫是一种宿主防御机制，可驱逐蠕虫和修复病毒、过敏原、颗粒物对上皮细胞的损伤。此外，IL-25直接作用于肺脏固有树突状细胞,导致Ⅱ型固有淋巴细胞激活CD4+Th2细胞[49]。特发性肺纤维化是一种病因不明的顽固性纤维化疾病，间质性肺炎是特发性肺纤维化的主要特征。IL-25在特发性肺纤维化患者肺组织中表达上调，其机制可能是IL-25激活促血管内皮细胞和促纤维化细胞[50]。目前，针对肺腺癌的治疗主要是顺铂化学治疗和手术切除。长期使用顺铂会引起耐药，有研究发现，IL-25在顺铂耐药的肺腺癌细胞中高表达，使用IL-25受体抑制剂可以降低癌细胞对顺铂的耐受性，增加癌细胞的死亡率[51]。

3.4 IL-25与肠道损伤炎症性肠病是一种特发性肠道疾病，最常见的形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。炎症性肠病的病因和发病机制并不完全清楚，但普遍认为遗传易感性和环境因素之间的相互作用会导致慢性肠炎[52]。此外，黏膜白细胞的扩增和IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22的表达导致肠黏膜屏障破坏，这在炎症性肠病的发病机制中起关键作用[53]。

IL-25是一种重要的调节细胞因子，通过抑制黏膜Th1/Th17介导的免疫反应在结肠免疫中起关键作用[54]。有研究表明，骨髓间充质干细胞可表达CX3C趋化因子受体和IL-25，进而促进骨髓间充质干细胞向发生炎症的结肠转运，并增强骨髓间充质干细胞的免疫抑制能力。有研究发现，使用中成药小檗碱可以识别肠绒毛细胞上的苦味受体，激活IL-25、Ⅱ型固有淋巴细胞、IL-13相关免疫通路以修复受损的肠道[55]。IL-25可显著抑制炎症性肠病患者CD4+T细胞分泌肿瘤坏死因子、干扰素-γ、IL-17α，促进IL-10的分泌，还可抑制外周血中CD4+T细胞向Th1、Th17细胞分化，但不影响Th2细胞分化。此外，阻断炎症性肠病患者CD4+T细胞分泌IL-10可显著降低IL-25在Th1、Th17免疫反应中的抑制作用[56]。

4 小结

IL-25作为IL-17家族的成员之一，在分子结构和生物学功能上与其他家族成员有着明显的不同。IL-25在肾脏损伤、肝脏损伤、肺部损伤和肠道损伤调节中发挥重要作用，有望成为治疗组织损伤修复的新靶点，但还需要进一步的研究来证实这些结果。