摄食抑制因子-1的生物学作用研究进展

钟小毅，侯婷，王玉

1河北大学临床医学院，河北 保定 071000；2河北大学附属医院儿科

Nesfatin-1是日本学者OH-I首先发现的一种多肽类激素，是由核连蛋白2（NUCB2）水解产生的肽段［1］，水解还得到了另外两个片段，分别命名为Nesfatin-2、Nesfatin-3，目前这两个片段的生物学功能尚不清楚［2］。最初在室旁核、孤束核和弓状核等食物摄取调节性脑核中枢中检测到Nesfatin-1，在随后研究中，外周的胃肠黏膜、脂肪组织、心肌细胞以及生殖系统如睾丸、附睾、卵巢、子宫中亦检测到Nesfatin-1分布。Nesfatin-1具有抑制摄食、抗炎、促细胞凋亡、调节糖脂代谢等生物学作用。Nesfatin-1包含3个结构域，其中发挥抑制摄食的关键区域为M30。目前，对介导Nesfatin-1的受体尚无定论，放射自显影技术发现，Nesfatin-1在大脑区域与125i-Nesfatin-1广泛结合，但不能据此推测其为Nesfatin-1的受体［3］。现就Nesfatin-1的生物学作用研究进展综述如下。

1 抑制摄食、调节糖脂代谢，治疗代谢性疾病及呼吸系统疾病

1.1 糖尿病基础研究表明，注射Nesfatin-1后的大鼠会出现摄食减少、体质量降低；静脉注射Nesfatin-1后的高血糖小鼠会持续性地出现血糖水平下降，这一下降过程可维持6 h之久；Nesfatin-1还可活化信号转导通路，从而改善肥胖动物模型小鼠的胰岛素敏感性。推测Nesfatin-1与机体的糖脂代谢及胰岛素抵抗有关［4-5］。但现有研究结果显示，血Nesfatin-1水平与糖尿病的关系结论不一［6］。

1.2 单纯性肥胖Nesfatin-1是直接发挥生理效应的一种激素，不同于其他激素通过产生各种不适反应而降低食欲，其减少人体能量摄入通过负性调节作用而减少多巴胺能神经元的活动。研究表明，肥胖者体内Nesfatin-1水平较健康人低，可能是低水平Nesfatin-1不仅不能抑制摄食反而会增加摄食行为，而且还可减少脂肪动员活动，从而导致机体能量正平衡，促进脂肪堆积，诱导肥胖发生［7-8］。

1.3 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征何悠等［9］研究表明，相较于健康人群，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血清内Nesfatin-1水平明显升高，且Nesfatin-1水平与疾病严重程度呈正相关。Nesfatin-1可调节糖脂代谢，与糖尿病的发生有关，而阻塞性睡眠呼吸暂停综合征发病的独立危险因素之一即为糖尿病。Nesfatin-1广泛分布于下丘脑及情绪调节中枢，与下丘脑-垂体轴的功能关系密切，而阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者可由于睡眠结构改变引起下丘脑-垂体轴的功能失调，导致Nesfatin-1水平异常，而Nesfatin-1水平紊乱会通过调节情绪和交感神经活性等作用影响阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者出现反馈性病情加重，从而形成负性循环。

2 抗炎促凋亡，治疗炎症性疾病及其肿瘤

2.1 股骨头坏死研究表明，对雌激素缺乏相关骨质疏松动物模型大鼠应用Nesfatin-1，可提升大鼠骨钙素及骨碱性磷酸酶水平［10］，提示Nesfatin-1有调节骨代谢的生物学作用。庞士龙等［11］研究发现，Nesfatin-1水平在股骨头坏死患者中明显升高，这可能是由于高水平的Nesfatin-1会刺激炎症因子释放，如IL-18、CRP，这些因子是股骨头坏死患者关节内参与滑膜炎症的关键因子；另外，Nesfatin-1还可通过其调节骨代谢的生物学作用抑制骨细胞生成，从而导致股骨头的病变。

2.2 冠状动脉粥样硬化性心脏病基础研究发现，Nesfatin-1有诱导炎症因子产生、促进细胞凋亡的作用，可促进动物模型大鼠的血管重塑，在动脉粥样硬化的发展中起促进作用［12］。研究显示，冠心病患者血清Nesfatin-1水平较健康对照组明显降低［13］。在冠状动脉粥样硬化性心脏病包括慢性冠脉疾病、急性冠状动脉综合征病程中，慢性炎症反应均发挥重要作用，炎症反应刺激炎症因子表达，从而抑制Nesfatin-1分泌。但当发生心肌梗死时，Nesfatin-1可通过环磷酸鸟苷/蛋白激酶G等通路来降低心脏灌注的剂量依赖性，减少心脏缺血再灌注后的心肌损伤，从而发挥减少梗死面积、保护心脏的作用。

2.3 恶性肿瘤研究发现，Nesfatin-1在肿瘤发生、发展中起重要作用，但Nesfatin-1对不同肿瘤细胞增殖信号通路的影响不同［14-15］。在乳腺癌中，Nesfatin-1可促进MCR-7细胞株和ER-SK-BP-3细胞株的增生、转移及浸润；在卵巢癌中，Nesfatin-1可通过RhoA/ROCK通路抑制HO-8910细胞株的增殖，诱导细胞凋亡；在膀胱癌中，Nesfatin-1可增强T24细胞株的细胞增殖、迁移和侵袭能力；在结肠癌中，Nesfatin-1可通过LKB1/AMPK/TORC1/ZEB1途径促进癌细胞迁移及侵袭；在胃癌中，Nesfatin-1可调控RhoA/ROCK通路促进胃癌细胞的增殖。

2.4 脑血管病在发生脑损伤后脑组织会产生多种炎症因子，其中一种即为Nesfatin-1，Nesfatin-1参与多种神经系统疾病的炎症反应，包括缺血缺氧性脑病、脑出血、脑梗死等。研究表明，Nesfatin-1对脑损伤及脑损伤后所产生的精神意识异常均有一定的保护和缓解作用，但其发挥作用的具体机制尚不明确，可能与炎症因子释放、细胞凋亡、氧化应激、ATP减少等有关［16-18］。

2.5 坏死性小肠结肠炎炎症因子活化、氧化应激与坏死性小肠结肠炎的发病机制相关。Nesfatin-1在胃肠中通过抗炎发挥保护作用，当胃上皮细胞中Nesfatin-1被敲除后，胃炎的发生风险明显增高。邱红等［19］研究发现，在坏死性小肠结肠炎早产儿肠组织及脂多糖诱导的坏死性小肠结肠炎结肠细胞中Nesfatin-1表达降低，Nesfatin-1的过表达可减弱脂多糖诱导的坏死性小肠结肠炎结肠细胞的炎症反应。Nesfatin-1通过靶向TLR4介导炎症反应抑制脂多糖诱导的免疫反应，TLR4的转染可促进脂多糖诱导的肠上皮HCoEpiC细胞炎症因子（IL-6、TNF-α、NLRP3）的表达升高，而Nesfatin-1可抑制TLR4信号的激活，从而阻断TLR4所介导的炎症，降低肠炎的发生。

3 调控精神心理，治疗神经及心理性疾病

3.1 抑郁症部分抑食及促食源性神经递质不仅可调节食物的摄取，亦具有调节情绪和压力的作用。研究表明，Nesfatin-1作为一种食物摄取抑制因子具有情绪调节的功能［20］。在胃癌动物模型小鼠的尾静脉中注射Nesfatin-1可引起动物模型的抑郁样行为。目前认为，抑郁的发病与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能过度激活相关，而下丘脑-垂体-肾上腺轴功能过度激活可影响下丘脑多受体平衡系统，Nesfatin-1可通过调节下丘脑相关信号分子调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性，进而影响抑郁症的进展。其他疾病后抑郁如脑卒中后抑郁可能与原发病灶相关，分泌调节机体情绪反应的神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素等的神经细胞位于脑干位置，当原发病灶与其重合时，导致抑郁的发生、发展。

3.2 功能性胃肠病功能性胃肠病是在生理、心理和社会相互作用下而产生的消化系统功能性的综合病征，目前考虑发病机制与内脏高敏感、精神心理因素、脑-肠轴通路等有关。研究发现，功能性胃肠病患者血Nesfatin-1水平明显高于健康人群，且其中伴有精神状态异常者血Nesfatin-1水平高于不伴有精神状态异常者［21］；对功能性胃肠病患者使用抗抑郁药物米氮平治疗后发现，其血Nesfatin-1水平较治疗前下降。研究表明，Nesfatin-1可能通过调节5-HT水平间接参与内脏高敏性的调控。动物实验发现，向大鼠腹腔注射Nesfatin-1可降低胃窦的运动指数，延长十二指肠Ⅲ期的收缩电位，从而起到抑制胃肠运动的作用［22］。总之，Nesfatin-1参与功能性胃肠病的发生可能通过多方面进行调控，如对精神心理的调节、内脏敏感性的调节及直接影响胃肠道功能。

3.3 原发性癫痫基础研究发现，Nesfatin-1可刺激中枢神经元发生超极化和去极化，且其表达与神经元的兴奋性呈正比。研究表明，癫痫发作时Nesfatin-1、S100B、肿瘤坏死因子-α等神经肽的分泌会明显升高，但治疗后发现这些神经肽水平逐渐降低，考虑包括Nesfatin-1在内的神经肽激素影响神经电活动的兴奋性，从而诱导癫痫的发生、发展［23］。

4 调节内分泌轴，治疗内分泌疾病

4.1 特发性矮小症动物实验发现，向大鼠侧脑室注射Nesfatin-1后其循环中生长激素释放激素（GHRH）、生长抑素（SS）、生长激素（GH）、胰岛素样生长因子（IGF-1）等均降低，提示Nesfatin-1对生长类激素有抑制作用。研究表明，Nesfatin-1水平与新生儿的出生体质量呈负相关，据此推测Nesfatin-1亦参与机体生长的调控［24］。另有研究发现，Nesfatin-1与特发性矮小症患者的BMI存在相关性，但这种相关性目前尚不明确。

4.2 多囊卵巢综合征研究表明，性激素、胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征发生、发展相关［25］。动物实验发现，Nesfatin-1可调节初情期动物血清黄体生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的分泌；Nesfatin-1可能通过下丘脑-垂体-性腺轴影响性激素的分泌。多囊卵巢综合征患者血清中Nesfatin-1水平较健康女性降低的原因之一是有胰岛素抵抗。提示Nesfatin-1在多囊卵巢综合征发病机制起重要作用。

5 其他作用

动物实验表明，向大鼠静脉注射Nesfatin-1后，外周动脉阻力增加；向大鼠侧脑室注射Nesfatin-1，平均动脉压相应提高［26］。临床研究发现，妊娠期高血压患者血Nesfatin-1水平升高，且升高幅度与疾病严重程度呈正相关。目前，Nesfatin-1如何影响血压水平尚无确切定论。有研究认为，高血压的发生可能与全身性炎症相关，Nesfatin-1是否通过其抗炎作用影响高血压的发生仍需继续研究。

综上所述，Nesfatin-1具有抑制摄食、抗炎促凋亡、调节糖脂代谢等多种生物学作用，在疾病发生中起重要作用。目前，Nesfatin-1的特异性受体尚未确定，对Nesfatin-1进行深入研究还有一定困难。