药械组合产品质量管理体系建立及监管的探讨

刘凤林 柴谦 郭金双,2 张云娟 杨阳 董丹丹 陈洪忠

1 山东省食品药品审评查验中心 （山东 济南 250000）

2 中国科学院福建物质结构研究所结构化学国家重点实验室 （福建 福州 350002）

内容提要：药械组合产品具有特殊性，如何建立质量管理体系，如何对质量管理体系进行有效监管是个值得探讨的问题。该文对国内外体系监管现状分析药械组合产品质量管理体系建设及监管中存在的问题，给出相关意见建议，以期为相关企业的体系建立及监管部门提供参考。

近年来，随着科学技术的发展，具有创新性的药械组合产品大量出现，成为医疗领域的一个新的关注热点。药械组合产品是由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的医疗产品。根据产品的主要作用机制确定其管理属性，分为以药品作用为主的和以医疗器械作用为主的药械组合产品[1]。药械组合产品不同于传统的药品或者医疗器械产品。组合产品并不是简单的药物和医疗器械的叠加，生产和使用方面具有个性化、创新性、复杂性和特殊性，其带来的风险也是监管过程中面临的巨大挑战。面对不断涌现的药械组合产品，企业如何根据产品特点制定质量管理体系以保证持续稳定的生产出合格的产品，监管部门如何制定合理的质量管理规范及相关的监管体系，确保产品全生命周期的安全、有效和质量可控，成为亟待解决的问题。

1.国内外药械组合产品质量管理体系监管现状

从国际上看，美国、欧盟、日本等对于药械组合产品监管及相关法规较成熟。在质量管理规范建设方面，美国食品药品监管局（Food and Drug Administration，FDA）设立了负责组合产品分类界定、主审中心分配、政策法规制定的部门-组合医疗产品办公室（0ffice of Combination Products，OCP）。针对组合产品的生产质量管理，OCP出台了《组合产品的现行良好生产规范》，形成了较为完善的组合产品生产质量管理规范。并提出简化的规范架构，组合产品受其组成部分所使用的动态药品生产管理规范（Current Good Manufacture Practices，CGMP）要求的约束[2,3]。日本规定不同类别的产品参照不同的标准，药品类需要遵从药品生产管理规范（Current Good Manufacture Practices，GMP），医疗器械类与细胞组织工程学类产品需要遵守医疗器械与体外诊断药品生产管理和质量控制标准条例（Quality Management System，QMS）。加拿大卫生部要求组合产品的主要成分和辅助成分均应符合药品和医疗器械相关管理条例规定的安全性、有效性和质量标准。欧盟要求药械组合产品的上市需要获得CE认证，即“符合欧洲要求”[4,5]。

在我国，药械组合产品的发展总体上处于起步阶段，相关的法规和监管体系也处于逐步完善的过程。2021年出台的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2021年第52号）明确了产品的定义、管理类别、管理属性界定方法、注册申报方向、审评模式等内容。与《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（原国家食品药品监督管理局通告2009年第16号）相比，主要的调整有以下方面：①52号通告调整了上市证明有关要求，对于药械组合产品中所含药品或者医疗器械未单独获我国或生产国（地区）批准上市销售的，申报药械组合产品注册时不需提供所含药品或者医疗器械的上市销售证明文件，这一调整解除了16号文对于进口原材料需提供相关的已上市证明的规定，更加符合药械组合产品的实际情况，也解决了很多药械组合产品中药品部分无法独立上市取证的“卡颈”问题，激发了产品研发活力。②明确了药械组合产品属性界定的程序，界定流程、工作时限、属性界定申请资料要求等，使药械组合产品上市的第一步更加明确。③明确了具有药理活性成分与医疗器械组合的产品也应视为符合药械组合产品定义。这一规定类似于FDA的组合产品中的生物制品与医疗器械组合的情形[6]。2022年1月11号国家药监局发布了《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》和《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性定量及体外释放研究注册审查指导原则》，从注册申报和产品研究的角度为药械组合医疗器械产品的注册工作和监督管理工作提供了指导。但中国药品监督管理部门尚未发布过关于药械组合产品生产企业在质量管理体系建设和监管方面的指导性文件。

2.药械组合产品生产质量管理体系建立及监管中面临的主要问题

药械组合产品一般具有风险高、技术复杂的特点。产品实现的过程中，并不是药物与医疗器械简单的叠加，由于药品与医疗器械监管模式不同，药械组合产品管理属性界定明确了具体产品的管理类别。目前我国在组合产品适用生产质量管理规范及企业体系建设方面的指导性文件正在制定之中。在体系建设及监管方面，企业应根据产品特点、风险程度、管理类别、产品分类等，兼顾药品和器械的相关要求，建立能够保障产品安全有效的质量管理体系。下面对几种质量管理体系的建立及监管模式进行讨论：

生产企业的一种体系建立方式为：按照管理属性界定的管理类别，生产药械组合产品的企业应建立与管理类别相一致的质量管理体系，即按照医疗器械管理的和按照药品管理的药械组合产品分别按照医疗器械和药品的规范及相应的附录建立生产质量管理体系。这种情况下体系的建立及运行比较简单，企业应遵守的法规体系也相对明确。相对应的监管工作也比较容易开展，由产品类别对应的部门负责相关的监管工作。

但这种“一刀切”的方式没有充分考虑组合产品的特殊性。可能会存在作为药品管理的组合产品的医疗器械部分和作为医疗器械管理的药物部分的生产操作过程不适用现有的药品或医疗器械生产质量管理规范的要求，致使产品实现中的风险不可控。比如以医疗器械作用为主的组合产品，药品部分可能需要经过特殊的生产加工工艺使之与器械结合，以及结合后的相关操作可能对产品的安全性和有效性具有较大的影响，那么这部分的操作是否应该按照药品生产质量管理规范的要求来完成呢？这是一个值得探讨的问题。另一方面，对体系检查员和监管人员提出了较高的要求，需要检查员和监管人员同时具有医疗器械和药品的基础知识，对产品实现过程中的风险点有敏锐的洞察力，检查员和监管队伍的建设是一个重要的问题。

另外一种体系建立的方式是药械组合产品的两个组成部分分别适用相关法律、法规及规范。比如，体系运行中，药品部分要遵循中华人民共和国药品药品生产质量管理规范、而医疗器械部分要遵循医疗器械生产质量管理规范及相应的附录。这种情况下体系的建立和运行相对来说比较复杂，并且不同的企业和产品具有个性化，需要监管部门有明确的职责分工和顺畅的协调沟通机制。

但产品实现的过程并不是简单的药物生产加工和医疗器械生产加工完全割裂的两部分，在哪个过程或工艺应该符合哪个规范也没有相关的法规文件作为指导，不同的产品也具有特殊性，个性化的体系设置，给监管和检查也带来不便。药品部门和医疗器械部分对应的监管部门的权限分工、监管体系的建立及沟通机制的运行是很大的挑战，对有限的监管资源也是一个负担。这种方式会将产品割裂为两部分，如何在一个体系中融合两个规范的要求，是对企业的一个考验。怎么对这种方式下企业建立的质量管理体系进行检查和监管，对于监管部门也是一个难以完成的挑战，

山东省曾尝试对药械组合产品的现场检查采用药品和医疗器械分组检查的方式开展，药品检查组针对药品部分开展，器械检查组针对器械部分开展。检查的组织和开展形式检查结果的判定、与企业所建立体系的适用程度、以及检查工作多个检查组或者检查部门的协调工作，都经历了很多的波折，耗费了很大的精力和资源。

3.药械组合产品监管和规范建设的意见建议[7-9]

3.1 完善药械组合产品界定的标准和原则

52号文规定了药械组合产品的管理属性界定的部门、程序等，明确了应该怎么样去分类界定，但界定的标准和原则尚不明确。尤其对于难以判定首要作用的组合产品，应统一评判尺度，避免同类产品出现不同的界定结果，造成生产企业和消费者的疑惑以及监管局面的混乱。监管部门需要进一步研究和分析药械组合产品分类界定标准和原则，制定出更加科学合理统一的评定细则，从而使属性界定工作有规可循、有款可依。

3.2 搭建相关的法规政策体系，出台相应的规范或附录和相关的法规文件

药械组合产品具有个性化、特殊性等特点，建议出台相应的规范或附录，以保证产品的安全有效及风险可控，企业的可操作性。可以参考借鉴国际上比较成熟的监管体系，在管理属性界定的基础上，针对不同的产品，对以药品作用为主的医疗器械部分和以医疗器械为主的药品部分针对对应的医疗器械和药品的生产质量管理规范进行适用性识别。根据产品特点，出台相关的法规和规范性文件，制定组合产品在产品实现和监管检查中的重点关注点，制定组合产品的技术审查指导原则。明确药械组合产品的规范要求、检查要点、评判方法和标准、检查部门等。为企业构建质量管理体系框架和产品注册上市提供参考和依据。也为监管及检查部门提供指导，以使其可以客观公正的评价药械组合产品的生产质量管理体系。

3.3 构建沟通协调机制

构建药械组合产品生产企业与监管部门之间的沟通协调机制，药械组合具有特殊性，不同企业生产的同品种产品在原材料、生产工艺过程等方面可能存在较大差异，产品实现的风险点较多且不容易把控。生产企业与监管部门之间顺畅的沟通交流，可以使企业在产品注册和产品实现的过程中及时与监管部门沟通，少走弯路，更好地把控产品风险点。

构建药械组合产品所涉及的检查及监管部门之间的沟通协调机制，为检查及监管提供畅通的沟通渠道，可以参考美国设立相关的组合产品办公室，负责确定组合产品的审评、检查机构及沟通协调，使药械组合产品的监管和检查可以有效顺畅开展。

3.4 建议加强药械组合产品监管和检查队伍建设

药械组合产品具有跨学科广、专业性强等特点。对于不同的产品组成，药品和器械部分应符合的法规要求不同。但作为一个独立的产品，需要从整体产品出发考虑产品风险点及监管重点，对监管及体系检查人员提出了很高的要求。应组建具有药品和医疗器械双重基础知识的专业监管和检查队伍。应对监管人员进行药品和医疗器械相关专业知识及法规体系的培训，使其掌握相关的专业知识和法规要求。以适用药械组合产品的发展，减少监管和检查成本。

4.小结

药械组合产品日益增多，由于其复杂性和特殊性，企业生产质量管理体系的建立及监管部门质量监管模式的形成，需要以产品为一个整体，全面思考产品实现过程中的风险点，以控制产品的风险为出发点，结合我国现有法规要求，借鉴国外先进监管经验。合理的体系架构和监管模式，是药械组合产品安全有效的基本保障。