增强型体外反搏治疗急性缺血性脑卒中的研究进展

郑宇峰，杨昊翔 (.承德医学院，河北 承德 067000；.秦皇岛市第一医院，河北 秦皇岛 066000)

随着中国人口老龄化的日益明显，脑卒中的发生率不断攀升，脑卒中已经成为我国疾病致残和致死的主要原因之一，其中缺血性脑卒中是脑卒中最常见的类型，约占70%。时间窗内进行溶栓治疗可以有效改善急性缺血性脑卒中患者预后，但是受时间限制，只有部分患者能赶到医院进行溶栓治疗。传统药物治疗研究似乎仍不能满足目前医疗现状，探索更多的治疗方式势在必行。增强型体外反搏(EECP)是一种无创和经济的技术，通过减少缺血性症状和增加活动，改善患者的生活质量[1]。近年来众多临床研究表明EECP在脏器康复中取得重大成功，但是对于急性缺血性脑卒中患者的有效性和安全性值得进一步探讨。本文综述了EECP治疗的基本原理，及其治疗急性缺血性脑卒中的国内外相关经验。

1 EECP基本原理

EECP是一种循环辅助装置，相当于是一个特殊的体外心脏辅助泵。EECP系统由压缩机、控制台、治疗台和三套袖带组成。EECP的原理是分别在小腿、大腿和臀部包裹充气袖带。袖带充气由电脑触发，动脉压力波形由手指体积描记法监测。微处理器控制的系统检测 R 波，计算心率并提供触发信号以接合瓣膜。通过识别体表心电图波，在R波的同步触发下，袖带在心脏舒张期自远端到近端依次序贯充气加压，从而增加心脏舒张期的血压，使回心血量及心排出量增加，同时可改善心、脑、肾等重要脏器的血流灌注，而在心脏收缩前同时释放袖带压力，从而降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷[2-3]。

2 EECP治疗急性缺血性卒中的机制

2.1EECP可以改变血液动力学：EECP治疗过程中在心脏舒张期进行加压，使患者在一个心动周期内出现两次脉压搏动，显著提高舒张压，形成脑血管双脉冲灌注模式，从而改善脑血流量，缓解缺血缺氧症状。在心脏收缩时快速减压，迅速降低血管外周阻力，增加心排量，并降低心肌耗氧量。Bondesson等人[4]研究显示EECP可以提高舒张压约26%～157%。但是对动脉收缩压的影响研究结论不一致，一般认为EECP可以降低收缩压9 mmHg～16 mmHg[1]。有研究发现压力幅度和加压持续时间的变化对 EECP 治疗期间的血流动力学效果有不同的影响。将压力幅度过度增加到200 mmHg以上，患者可能不会从EECP治疗中获得更多益处。然而，随着加压持续时间的增加，血流动力学指标显著改善[5]。Lin等人的研究也证实了过度增加EECP压力不会使患者获益，反而会增加了脑卒中的相关并发症。研究结果显示脑卒中患者的平均脑血流速度在150 mmHg的EECP压力下较基线显著增加，但随着EECP压力的进一步升高，平均脑血流速度达到平台期。150 mmHg的EECP压力是缺血性卒中的最佳治疗压力[6]。

2.2EECP改变动脉剪切应力：血液在血管内流动时对血管壁产生的摩擦力，称为剪切应力。较低的剪切应力会促进内皮细胞的动脉粥样硬化表型，增加内皮细胞增殖、脂蛋白摄取、炎性反应、白细胞黏附和平滑肌细胞迁移和增殖，从而促进动脉粥样硬化。血管内皮损伤和内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的使动环节，动脉损伤多出现在低剪切应力的部位。相反，提高剪切应力可以抑制异常的血管内皮细胞增殖、炎性反应、氧化应激和动脉粥样硬化，逆转血管内皮细胞功能障碍[7-9]。越来越多的证据表明，EECP可增加剪切应力。EECP 使血管剪切应力增加30～60 dyne/cm2，处在有益无害的范围内[1]。Zhang等在高胆固醇血症猪模型中发现EECP组的剪切应力明显高于基线和对照组，数据显示，在EECP过程中，最大舒张期动脉壁切应力增加了2倍。研究者还通过组织病理学和形态学研究发现EECP改善高胆固醇血症诱导的内皮损伤，阻止胶原重塑，抑制平滑肌细胞增殖和迁移[10]。Li 等人[11]通过建立冠状动脉内血流动力学环境的几何多尺度模型证实了EECP治疗冠心病的根本因素是改善壁剪切应力和降低振荡剪切指数。EECP的机制与体育锻炼相似，由于大多数心脏病及脑梗死患者不能进行足够的运动来达到类似程度的动脉切应力，而EECP可以达到类似于剧烈运动的血管保护益处。

2.3EECP对血管内皮活性物质的影响：内皮细胞通过合成和释放血管扩张剂前列腺素、一氧化氮NO和内皮依赖性超极化因子等多种内皮源性舒张因子，以及内皮源性收缩因子，从而调节血管张力[12]。EECP可通过增加剪切应力来改善内皮功能，从而促进血管生成和血管活性因子的释放[7]。血栓素A2(TXA2) 是已知的血管收缩剂，能刺激血小板的活化和血小板聚集，在组织损伤和炎性反应时被激活。前列环素(PGI2)可以抑制血栓形成并舒张血管。伍等人[13]在实验中发现EECP可以促进PGI2释放，增加PGI2/TXA2比值，这可能是预防血栓形成的机制之一。NO具有扩血管和抑制血小板黏附、聚集的作用，同时还可以促进平滑肌细胞增殖。内皮素(ET)是由内皮细胞产生的一种强效血管收缩肽，与血管内皮功能障碍和心脑血管病密切相关。NO和内皮素在动脉粥样硬化过程中起重要作用，NO和内皮素的比值是反应机体的血管内皮功能的指标。研究发现ET/NO比值在EECP治疗后明显下降，表明EECP可以促进血管舒张因子NO的增加和抑制血管收缩因子ET产生，起到防治缺血性脑血管病作用。牛等人的研究也证实了EECP可通过改善缺血脑组织的血流供应，抑制血管内皮细胞合成和释放ET[14]。EECP还可以增加血浆cAMP和cGMP，促进血管内皮细胞生长因子的浓度[13]。总之，EECP不但直接增加脏器灌注，而且能够改善内皮细胞的结构和功能。

2.4EECP增强神经元可塑性：发生卒中之后，在细胞水平上，突触传递的改变、侧支循环建立、髓鞘再生和其他形式的神经元重排可能发生在皮质和皮质下水平。运动系统的可塑性可能发生在初级运动皮层内，也可能发生在具有直接皮质脊髓投射的其他皮层运动区，包括辅助运动区、运动前区。EECP 增加脑血液灌注，并可能促进整个大脑的神经元和神经胶质细胞代谢，具体方面可能是灌注的增加，促进同侧皮层兴奋性的增加和运动障碍的减少，促进下行纤维轴突的传输恢复，从而导致更大比例的神经元群持续的激活，这些作用有益于皮质运动系统的可塑性，并促进这些患者的运动功能恢复[2]。研究发现10次以上EECP可以增强同侧皮质运动兴奋性并减少患侧肢体的运动障碍。国内研究有报道EECP可增强大脑皮层兴奋性和神经传导速度[15-16]，但是这些研究的对象是脑梗死恢复期患者，需要更多的研究去探索急性期使用EECP治疗的安全性和有效性。

2.5脑血流自动调节功能：脑血流自动调节功能(CA)是指在全身动脉血压波动情况下脑血流量保持相对恒定的能力。这是脑血管固有的功能，能够避免脑组织出现低灌注或过度灌注。当局部脑血流量降至35 ml/(100 g·min)以下时，神经元内的蛋白合成停止，若降至20 ml/(100 g·min)，神经元功能丧失。大多数关于脑自我调节的研究显示，缺血性脑卒中后，自身调节机制常受到损害[17]。急性缺血性脑卒中患者的CA功能是否还存在对于维持缺血半暗带的血流稳定以及避免脑组织过度灌注非常关键[18]。2013年美国卒中协会推荐将 EECP作为增加脑血流灌注的治疗方法[19]。在缺血性脑卒中患者中，EECP可增加患者的平均动脉压，从而提高双侧大脑中动脉的脑血流量，但是EECP升高平均动脉压并不影响健康者的双侧脑血流量，这可能是因为脑卒中患者的CA受损，而健康者的CA是完善的[18-19]。Xiong等[20]研究了EECP对缺血性脑卒中患者脑血流和血压增强的时程效应。在该研究中脑卒中患者接受35次EECP治疗，连续监测发现EECP可持续增强血压，但是脑血流增加持续时间为3周，而且在急性卒中发作1个月后逐渐恢复到基线水平，这与急性缺血性脑卒中后受损的CA变化是一致的。因此，缺血性脑卒中患者在发病1个月后有可能不会从EECP治疗中受益。虽然EECP可持续增强血压，但是研究发现过度增加EECP压力不会使患者获益，这可能与CA有关[6]。

2.6EECP能抑制氧化应激与炎性反应：氧化应激与各种心血管危险因素有关，在动脉粥样硬化和内皮功能障碍的病因学中起着关键作用[21]。Braith等人[22]研究结果显示 EECP可以减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、内皮素-1、C-反应蛋白(CRP)、单核细胞趋化蛋白-1、血管细胞黏附分子-1等促炎细胞因子的分泌。EECP能够促进内皮细胞释放NO，发挥抗炎和抗动脉粥样硬化作用。EECP治疗不但降低患者血浆中的促炎因子水平，还可以调节多种生物传递信号转导通路，抑制炎性反应，延缓动脉粥样硬化的进程。EECP还可以减轻急性脑卒中患者脂质过氧化损伤。EECP改善缺血性半影区的缺血缺氧状态，使三羧酸循环得以正常进行，能量供应增加，使黄嘌呤脱羧酶停止转换为黄嘌呤氧化酶，阻断了自由基产生的途径。EECP 改善缺血区的血液供应，CuZn-超氧歧化酶mRNA表达增强，以合成更多的超氧歧化酶清除自由基[14]。

3 EECP治疗急性缺血性脑卒中的相关经验

3.1动脉粥样硬化：动脉粥样硬化为可导致冠状动脉疾病、短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中及外周动脉疾病等。动脉粥样硬化型卒中是最常见的缺血性卒中类型，常由于各种原因引起内皮损伤、脂质沉积形成不稳定斑块，引起动脉狭窄和血流动力学改变，常导致局部脑组织低灌注。Lin[23]等人研究了EECP对近期缺血性卒中患者脑血流动力学的影响，研究结果显示在 EECP治疗过程中，实验组患者的平均动脉压和双侧大脑中动脉的脑血流速度都有增加，虽然对照组患者的动脉压有轻度升高，但是双侧脑血流速度均无明显改变。这可能是由于脑卒中患者的CA机制受损，而对照组CA机制完善。因此，EECP可通过增加脑血流灌注，改善微循环和血管内皮功能，从而延缓缺血性脑卒中患者动脉粥样硬化进程。

3.2颅内动脉粥样硬化性狭窄：动脉管腔狭窄会造成血小板聚集，血栓形成，最终发生大血管闭塞。低灌注使得分水岭区域微栓子清除力下降，从而导致进一步的脑缺血损伤。一项随机、交叉对照试验[24]招募了50例患者，伴有颅内或颅外大动脉狭窄，患者被分为早期治疗组(第1～7周有ECP治疗，第8～14周无ECP)或晚期治疗组(第1～7周无ECP治疗和第8～14周有ECP治疗)。患者均接受经颅多普勒和双功能超声检查。主要结果是美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)的总体变化和通过彩色速度成像量化(CVIQ)的脑血流量的整体变化。次要结果是NIHSS的变化、彩色速度成像量化、良好的功能结果(改良的Rankin量表，0～2)以及第7周和第14周的卒中复发率。研究结果显示：ECP治疗7周后，NIHSS总体下降2.1(95%CI，1.5～2.7)，而无ECP的下降1.3个百分点(95%CI，0.6～1.9，P=0.061)。ECP组CVIQ平均为27.3 ml/min(95%CI，-10.4～65.1)，而非ECP组为21.0(95%CI，-15.1～57.2)(P=0.809)。早期组有1例有反复脑卒中，晚期组有4例有复发脑卒中(4% vs 16%；P=0.349)。结论指出ECP对伴有较大动脉疾病的缺血性卒中患者是可行的。这项研究中对于患者的筛选为3个月内诊断为缺血性卒中，袖口充气压力为250 mmHg。同时该研究中指出50岁以上正常健康者的CVIQ参考值为781.0(95%CI，726.5～835.5)。脑卒中患者的血流量比正常健康者低得多。因此，伴有大血管狭窄的急性缺血性卒中患者早期给予EECP是安全的。

3.3改善侧支循环：当出现颅内外大血管狭窄时，可以通过开放侧支循环代偿缺血区，提供血流灌注。在急性血管闭塞的情况下，软脑膜侧支对卒中的复发有独立的预测价值。侧支循环对局部血流有代偿作用，可维持缺血半暗带的血供。侧支循环是否开放与多种因素有关系。EECP可提高血管剪切应力，剪切应力能够促进血管内皮细胞分泌血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子，从而促进新生血管生成，建立侧支循环，改善脑灌注。侧支循环的建立能提高治疗效果和降低缺血性脑卒中复发风险，EECP可以安全增加血流，在特定的人群中获益[24-26]。

3.4血管内治疗的辅助治疗：EECP联合血管内支架治疗症状性椎基底动脉狭窄2例报告，推测经过一系列EECP治疗后，后循环灌注不良可能会得到改善。在某种程度上，这种有利的结果可能是由于支架置入前通过EECP治疗改善了脑灌注和侧支供应[27]。 支架内再狭窄(ISR)是指影像学检查发现支架置入段管腔内再狭窄率≥50%，ISR后缺血性事件发生风险增加，与未发生ISR的患者相比，ISR患者的脑血管事件(卒中或TIA)的复发率更高[28]。对于颅内ISR的治疗目前仍以血管内治疗为主，但是缺乏大型的随机对照试验进一步证实其安全性和有效性。有报道EECP应用于经皮冠状动脉内成形术后以防止再狭窄，观察6个月结果，再狭窄率降低7.6%，估计可能与EECP改善内皮细胞功能从而抑制平滑肌细胞增生有关。支架置入后联合EECP治疗防治ISR发生有待进一步研究。

3.5卒中后认知障碍：卒中是全因性痴呆的独立、重要和潜在可改变的风险因子，在卒中后认知障碍(PSCI)的发展中起着重要的因果作用。PSCI严重影响患者神经功能恢复和生存质量。因此，卒中急性期治疗与预防卒中复发是降低PSCI发生风险的关键[29]。由于神经可塑性的原因,部分血管性认知障碍可以治愈。EECP联合药物治疗对脑卒中后认知功能障碍的应用效果，安全有效，值得推广应用[30]。

3.6短暂性脑缺血发作(TIA)：TIA是神经内科急症，表现为发作性神经功能缺损，发展为急性脑梗死的风险高，需要尽早干预。国内学者在常规药物的基础上给予2周的EECP治疗椎基底动脉TIA，通过6个月时间随访，发现EECP组TIA发作和发展为脑梗死较对照组有差异(P<0.05)，EECP组较对照组的TCD检测及血流流变学均有明显改善[31]。EECP使TIA患者脑血流灌注维持一个高水平，达到改善脑组织缺血缺氧目的。所以，药物联合EECP治疗椎基底动脉TIA可以有效辅助控制TIA发作及血栓形成。

3.7进展性卒中：进展性卒中(PS)在急性缺血性脑卒中患者中占比26.4%～34%，且无有效的诊疗手段，是脑卒中预后不良的重要原因。PS的发病机制包括恶性脑水肿、症状性颅内出血、早期复发缺血卒中、血流动力学因素、早期痫性发作等。肖等人发现通过EECP治疗，可提高脑血液供应量，对于脑细胞缺血缺氧状态具有积极的改善作用。在研究中对照着予以改善微循环、保护脑功能等常规治疗，治疗组在常规治疗基础上联合EECP治疗。研究结果显示：治疗组患者NIHSS评分与Rankin评分均低于对照组，提示EECP能有效改善进展性卒中患者神经功能，其作用机制可能与改善血管功能有关[32]。PS目前缺乏有效的治疗措施，EECP可以改善PS患者血流灌注，降低PS的发生率，可进一步探究EECP治疗PS的疗效。

3.8下肢静脉血栓：下肢深静脉血栓和肺血栓栓塞症是急性缺血性脑卒中的常见并发症，不利于患者疾病的恢复和康复锻炼。EECP联合常规基础治疗卒中患者结果显示试验组的下肢静脉血栓出现率均低于对照组[33]，说明EECP可以很好地预防下肢深静脉血栓形成，减少卒中后的并发症。

3.9卒中后康复治疗：早期康复治疗能促进大脑功能的形成和恢复，将强化EECP疗法引入缺血性脑卒中后存活患者的单独综合康复治疗方案，可促进临床、神经和神经心理疾病的消退[34]。有研究显示在脑梗死治疗中EECP组评分指数显著高于常规治疗组(P<0.01)，而且治疗后临床治愈率、显效率显著高于常规治疗组(P<0.01)[35]。因此，联合EECP的康复治疗优于单一疗法。EECP已被证明是一种安全、有效的无创治疗方法，EECP最初被推荐应用于心绞痛、冠心病、心力衰竭等心脏疾病的治疗。随着对EECP的不断研究以及EECP技术的不断发展和完善，EECP的应用逐渐拓展至缺血性脑卒中、TIA等中枢性疾病及其他缺血性疾病。EECP可通过改善血流灌注和血管内皮细胞功能，促进急性缺血性卒中的恢复，降低缺血性卒中的复发，并且改善脑卒中的预后，值得临床大力推广。