人参皂苷在年龄相关性黄斑变性中的作用研究进展

金玫宏，崔 俊，崔仁哲 (延边大学附属医院眼科，吉林 延吉 133000)

年龄相关性黄斑变性(AMD)是当前50岁以上人群不可逆视力下降甚至丧失的最常见原因之一。AMD发病机制虽尚未完全揭示，目前认为AMD是一种由于视网膜色素上皮细胞(RPE)和感光层(PL)的变性导致严重的视力障碍甚至快速失明的疾病，充足证据表明RPE的氧化应激与AMD的发生与发展密切相关[1]，RPE的功能障碍和丧失是AMD的主要特点。本文就人参皂苷对AMD的防治作用现状与研究进展进行了综述。

1 RPE与氧化应激

视网膜色素上皮细胞(RPE)的功能障碍和丧失是年龄相关性黄斑变性(AMD)的标志，并与氧化性和亚硝化性损伤有关。RPE是光感受器上方的单层细胞，它通过提供必需营养物质和清除代谢产物保持光感受器的完整性[2]。视网膜色素上皮 (RPE) 中的氧化应激可导致线粒体功能障碍，并且可能是年龄相关性黄斑变性 (AMD) 发病机制中的一个致病因素。在氧化应激条件下，一些 RPE 细胞变得衰老，并且已经提出 RPE 衰老在 AMD 病理学中的作用[3]。

氧化应激是由自由基的形成和去除之间的不平衡引起的现象。最有效的自由基来自分子氧，如超氧阴离子(O2·-)，过氧化氢(H2O2)，过氧自由基(ROO·)和高反应性羟基(· OH)，它们是称为活性氧物质(ROS)，和这些物质通常被认为是有毒的细胞[3-4]。其过度生成ROS和抑制ROS消除的抗氧化剂防御系统的细胞病变结果，它参与多种疾病的发生与发展，包括AMD、糖尿病及其并发症。有研究表明在动物模型及体内发现AMD患者中眼底局部炎性因子及表达增加，通过干预炎性因子可以控制AMD[5-6]。RPE可诱导初始T细胞分化为具有免疫抑制功能的调节性T细胞，证实正常的RPE细胞对T细胞具有免疫调节功能，可参与维持正常的眼底的免疫稳态；同时AMD发生时RPE免疫调节功能损伤，危险因子抑制RPE细胞诱导调节性T细胞分化和作用，危险因子引起RPE氧化损伤以及炎性反应通路激活可能受到表现遗传学标志异常表达的调控。特异性抑制RPE细胞对Th1细胞分化的免疫抑制功能，提示RPE细胞对Th1细胞调节功能的损伤可能与AMD有关，通过干预RPE细胞免疫功能损伤的通路或者干预Th1免疫可能可以缓解RPE细胞损伤和AMD进展，为早期防止AMD提供实验基础，为后续AMD患者体内RPE调控T细胞亚群的机制及干预适应免疫治疗在体内的验证和应用提供思路[7]。

2 植物与抗氧化应激

与年龄相关的眼部疾病是由许多有害因素引起的，如衰老、空气污染、吸烟、高血糖、高代谢率和光照。这些因素会产生无法控制的ROS，从而导致氧化应激[8]。天然植物膳食已经显示出预防和治疗效果，因为它能够清除自由基和减少参与生成活性氧的酶。它可以中和光感受器细胞中发生的氧化反应，并加强抗氧化防御系统。还能够抑制晶状体的混浊和减少视网膜色素上皮的凋亡，抑制炎性反应标志物和血液 - 视网膜屏障并改善眼部血流[9]。天然产物具有独特的多维化学结构多样性，目前在用的现代药物中有 60% 以上来源于天然化合物[10]。许多植物化合物具有细胞毒性与安全性，并产生抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等有助于体内稳态恢复的活性成分。 由于干性AMD的主要病理机制通常涉及RPE和PL等通过炎性反应和氧化应激介导的细胞受损或坏死[11]，植物性天然化合物作为抗氧化剂对威胁视力的眼部疾病具有功效。大多数针对眼部疾病进行研究的植物性化合物仍处于临床前阶段，仅专注于细胞或动物模型的研究，而以下几种化合物(如叶黄素，玉米黄质，藏红花，银杏叶提取物和丹参)已在进入临床试验或应用[12]。有研究表明青蒿素可以通过保护ARPE-19细胞，有效减轻视网膜黄斑变性，为临床抗氧化应激损伤提供新依据，同时为AMD的治疗提供新手段[13]。

3 人参皂苷

RPE是光感受器上方的单层细胞，它通过提供必需营养物质和清除代谢产物保持光感受器的完整性[14]。人参对重要器官具有补益作用，保持其功能并增强活力和机体抵抗力，从而抑制生理衰老和承受病理性应激[15]。人参含有多种药理成分，如人参皂苷，多糖，多酚和聚乙炔[16]。人参皂苷被认为是主要的生物活性成分。人参皂苷的有益作用已被广泛研究，并且已鉴定出各种生物活性，如神经保护，心脏保护，抗肿瘤，抗糖尿病和抗发炎等[17]。

人参皂苷是一类固醇类化合物，又称三萜皂苷，已被广泛应用于多种疾病，人参中含有人参皂苷、多糖、肽、聚乙炔、聚炔醇、脂肪酸等，在人参主要的有效药理成分中，人参皂苷占2%～3%[18]。每种人参皂苷有其独特的药理作用，不仅已被广泛研究以治疗癌症，糖尿病和心脏病[19]，也已被证明具有抗氧化、抗炎性反应作用，同时可预防或改善RPE变性[20-22]。有研究表明人参皂苷Rg3可抑制脉络膜新生血管(CNV)的形成，改善视网膜组织，对治疗湿性AMD提供了新思路[23]。人参皂苷Rb1可以抑制人RPE细胞中VEGF的释放，揭示人参皂苷Rb1可能通过减弱视网膜新血管形成而对AMD产生保护作用[24]。人参皂苷Rg1、Rh1、RD和Re通过减少活性氧(ROS)的产生和内质网的氧化应激抑制视网膜神经节细胞凋亡[25]。Lee等[26]研究评估人参皂苷对Bruch膜的作用，发现在人参皂苷Rb1、化合物K以及含有人参皂苷Rb2、Rc、Rd、Rg1、Rg2、Re和Rf等混合物中，观察到人参皂苷Rb1可改善Bruch膜的运输能力，其可能通过改善跨Bruch膜的转运能力或抑制人RPE细胞中VEGF的产生来减缓AMD的发展。上述研究表明，人参皂苷可减轻AMD的抗氧化应激反应，从而保护RPE细胞层，做到延缓和治疗AMD，为AMD的防治提供了新途径。但一些案例研究报告说，无论性别和年龄，人参都会对人类产生毒性作用。人参滥用或误用引起的毒性或不良反应的例子包括躁狂发作、子宫出血、男子女性型乳房、长 QT 综合征、心房颤动伴心动过缓、高血压危象和急性小叶性肝炎[27-28]，需要进行大量研究来确定人参及其活性成分的安全性。

4 讨论

长期以来，人参皂苷因有控制炎性反应和免疫反应的作用，常作为替代药物应用于医学[29]，人参皂苷在临床上已被广泛用于预防和治疗多种疾病，但其在眼部疾病中的应用受到限制。人们一直在坚持尝试揭示人参和人参皂甙对多种眼部疾病的预防和保护作用，已观察到的是人参皂苷在AMD的积极作用是其抗氧化抗炎和抗新生血管生成的特性及其改善抗氧化防御系统的能力。尽管人参皂苷对AMD患者的保护作用尚需要大规模临床试验进行验证，但已提出涉及抗炎、抗氧化、消除废物和抑制 VEGF 作用，因人参皂苷在临床应用中的相对安全性，可着重人参皂苷对RPE保护作用而达到对AMD的防治作用进行探究，鉴于人们对人参在眼部疾病中的作用越来越感兴趣，人参的新治疗可能性将在不久的将来被发现，因此未来在AMD患者中的应用仍可期待。