脂毒性心肌病的研究进展*

王清鹏，王 晨，田 睿，陈新忠

华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科，武汉 430022

随着生活方式、生活环境和饮食习惯的改变，我国糖尿病和肥胖的患病率在不断增加。据调查显示，我国超重和肥胖人数在过去40年间迅速增加，是目前世界上肥胖人数最多的国家之一[1]。肥胖与胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢相关疾病密切相关，是心血管疾病的危险因素之一。近年来，肥胖患者心血管疾病的发病趋于年轻化，其风险是健康人的2～4倍且预后更差[2]。糖脂代谢紊乱是发生心脏脂肪毒性的原因之一，2型糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗和肥胖等都可能引起心肌功能障碍，不利于患者的日常生活和身心健康。下文将对脂毒性心肌病的研究进展作进一步讨论。

1 脂毒性心肌病(lipotoxic cardiomyopathy，LCM)

1.1 脂毒性心肌病的定义

脂毒性心肌病(LCM)是指代谢功能紊乱的患者心肌游离脂肪酸(free fatty acids，FFAs)摄取显著增加，心肌脂肪酸β氧化也相应增加，但随着FFAs不断积累[3]，心肌脂质摄取、氧化利用和储存之间的失衡造成脂质摄取增加超过心肌组织线粒体对脂肪酸氧化利用和储备能力，导致有毒脂质及其代谢物的积累，FFAs沉积物及其毒性代谢产物引起内质网应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡，从而损害心脏收缩功能，并易导致各种心脏疾病，如：心力衰竭和心律失常等[4]。

1.2 脂毒性心肌病的发生机制

1.2.1 FFAs摄入和利用失衡 由于心脏储存脂质的能力有限，脂肪酸摄取和氧化利用受到严格控制，以确保充足但不过量的脂肪酸供应，满足心脏的能量需求。脂肪酸氧化速率增加和葡萄糖利用率降低是患者心脏能量代谢的两个显著变化。这种代谢特征可能既是明显的心脏胰岛素抵抗的原因，也可能是其结果，它伴随着心脏功能和效率的下降，以及心脏中潜在有毒脂质代谢物的积累，这可能会进一步加剧胰岛素抵抗和心脏功能障碍。肥胖患者的心脏高脂肪酸氧化率可归因于几个因素，包括：①心肌细胞脂肪酸供应和摄取增加；②脂肪酸代谢酶转录增加；③线粒体脂肪酸摄取和脂肪酸氧化的变构控制减少；④各种脂肪酸氧化酶的翻译后乙酰化控制增加[5]。

1.2.2 心肌底物代谢的改变 在正常情况下，脂肪酸β氧化为心肌代谢提供60%～70%的能量，葡萄糖、氨基酸、酮体和乳酸等为心脏少量供能。在不同的状态下心肌能量底物代谢灵活有助于在各种生理和病理条件下保持心肌的收缩和舒张功能[5-6]。在肥胖和糖尿病患者中，心脏FFAs摄取、转运相关蛋白，如：FAT/CD36、FABP以及促进FFAs摄取相关受体，如：过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR-α、PPAR-γ等表达增加，导致心肌FFAs的摄取和利用增加、葡萄糖的利用减少以及三酰甘油(TAG)积聚。当心肌FFAs摄取增加时，心肌脂肪酸的氧化利用也随之增加。当FFAs摄取超过氧化利用时，脂质就会堆积在心肌组织中[7-8]。脂质代谢产物在心肌内的蓄积包括长链酰基COA、二酰甘油(DAG)、TAG和(或)神经酰胺，它们被称为脂质中间体，会导致心肌细胞凋亡，心肌纤维化，线粒体功能受损，最终导致心脏功能障碍，即心肌脂毒性[9]。例如，肥胖的Zucker糖尿病大鼠经高脂喂养后，其心肌内TAG和神经酰胺升高，发生心肌脂毒性损伤导致心肌收缩功能障碍[10]。此外，心肌中脂酰辅酶A合成酶(FACS)[11]、脂酶(LPL)或PPAR-α[12]的过表达都会导致脂质堆积和心肌疾病的发生。

1.2.3 胰岛素抵抗 当肥胖导致胰岛素抵抗时，心肌细胞会进一步增加对脂质的摄取和脂肪酸氧化利用，同时减少对葡萄糖的利用。但是过多的脂质在心肌细胞内堆积造成心肌脂毒性，使心肌基质代谢发生变化，脂肪酸氧化能力降低，损害肌浆网钙存储，导致线粒体功能紊乱，进而损害心脏功能[13]。胰岛素抵抗还可以引起血糖升高和高胰岛素血症，导致细胞损伤或糖毒性，糖毒性直接或间接作用于心脏细胞、纤维细胞、内皮细胞，产生过量活性氧(ROS)，引起心脏损伤，诱导心肌细胞死亡[14]。高胰岛素血症还可促进肾脏血管紧张素Ⅱ的前体即血管紧张素原的合成，血管紧张素Ⅱ可导致心肌细胞增生、肥大、凋亡、纤维化和心脏功能紊乱，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)早期的激活会导致容量超负荷及进一步心肌损伤[15]。

1.2.4 心肌细胞氧化损伤、凋亡 研究表明，心肌细胞内脂质及其代谢物质，如TAG和神经酰胺等的大量积聚可以激活相关的传导途径，诱导氧化应激使心肌细胞发生凋亡，导致心肌功能障碍[16]。也有研究证实，PPAR-α有利于心肌FFAs的摄取和氧化利用，当增加PPAR-α的表达和活性时，心肌会减少对丙酮酸的氧化利用，而增加神经酰胺的合成，其作用于心肌细胞线粒体，具有直接促细胞凋亡作用，最终导致心肌细胞凋亡[17]。肥胖患者心肌脂肪酸的摄取和代谢增加也可以使心肌细胞需氧量和ROS产生增加，当ROS的产生明显超过其清除能力时，也会造成心肌细胞氧化损伤[17-19]。

1.3 脂毒性心肌病的病理表现

1.3.1 心肌结构重塑 LCM表现为左心室向心性肥厚和心肌重塑，即使在没有高血压的情况下，长期和(或)严重的肥胖也可能引起左心室增大和偏心肥大。同时，与肥胖相关的血流动力学变化，包括血容量和心输出量的增加，也会引起心脏形态的改变。Good等[20]对肥胖患者心脏的研究发现，长时间持续中至重度肥胖者和病程较短的轻度或控制性高血压患者可能会发生偏心性左心室肥厚。相反，长期存在、控制不良的高血压和短期轻度肥胖的患者可能会发生向心性左心室肥厚或重塑。此外，常伴随肥胖的高胰岛素血症和RAAS系统活性升高可能通过增加新的肌节，在某些情况下通过心肌纤维化导致左室肥厚。左房增大也很常见，可能是由于左心室结构改变以及负荷增加。肥胖相关LCM的心肌功能障碍主要表现为舒张功能异常，心肌收缩和舒张储备降低[21]。

1.3.2 异位脂肪在心肌细胞堆积过多导致脂质沉积 肥胖引起的脂质代谢紊乱导致心肌组织脂肪酸摄取过多，引起心肌组织三酰甘油的沉积。用1H磁共振波谱检测到糖耐量受损的肥胖者心脏中异位脂质沉积[22]。在没有糖尿病或有症状的心力衰竭的情况下也能观察到脂肪变性，但它与左心室体积增加和间隔壁增厚有关，提示亚临床功能损害。在肥胖动物模型中也能观察到功能障碍的心肌中有大量脂质沉积[23]。在尸检时也发现患有心力衰竭的肥胖患者的心脏脂质沉积较多[23]。

1.3.3 脂毒性加重炎症反应导致心肌纤维化 肥胖也会引起循环和心外膜脂肪组织中的促炎细胞因子水平升高，例如：TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等，而脂质的过度沉积产生脂毒性，会进一步促进心肌炎症反应的发生。Chumakova等[24]对心外膜肥胖症导致的脂毒性损伤和心肌纤维化分析的研究认为，肥胖引起的心肌功能改变不仅与脂肪细胞增多和促炎细胞因子水平增加有关，而且与心肌脂毒性导致的促纤维化因子水平增加有关。同时，细胞因子不仅是代谢状态改变的生物标志物，还可直接影响胰岛素和AMPK信号转导、葡萄糖和脂肪酸代谢以及心肌纤维化[25]。

1.3.4 内皮功能障碍导致心肌功能损害 肥胖引起的循环游离脂肪酸升高，导致脂质沉积并通过多种机制协同引起内皮功能障碍，包括生成ROS、抑制内皮细胞中的胰岛素信号以及激活单核细胞等免疫细胞。同时，肥胖患者低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的产生增加，导致胆固醇沉积、巨噬细胞活化和动脉粥样硬化，进而损害心肌功能[26]。相关研究认为，在没有阻塞性冠心病的情况下，微血管功能障碍有可能损害心肌功能。通过正电子发射断层扫描研究老年肥胖患者左心室活检组织，观察到冠状动脉微血管密度降低，这也可能导致心肌功能受损[27]。

1.4 脂毒性心肌病的临床表现和诊断

LCM的早期可能没有明显的症状，但是随着肥胖程度的增加和病理环境的改变，心肌对脂肪酸的摄取和氧化失衡的加重以及多种机制的协同作用，会逐渐表现出心脏舒张功能障碍、代偿性心肌肥厚、失代偿性心肌纤维化、心肌重塑等，进而发展为收缩性或舒张性心力衰竭等。目前临床上对于LCM的诊断还没有明确的标准，需要结合以上临床表现、病理表现、影像学诊断、心肌能量代谢PET显像等共同诊断。

2 心肌脂毒性在代谢相关疾病中的研究进展

2.1 心肌脂毒性与糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)

糖尿病心肌病是指糖尿病患者没有冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病及其他心脏病的心肌结构和功能异常的心肌疾病[28]。在糖尿病患者中，心脏脂肪酸供应和摄取增加，脂肪酸β-氧化率也升高，而脂肪酸摄取和β-氧化之间的不匹配，伴随着心肌细胞中过量的脂质堆积，导致心肌脂毒性[29]。心肌脂肪酸增加还可导致糖尿病患者神经酰胺和二酰甘油的积累[30-31]，促进细胞凋亡[32]，激活蛋白激酶C(PKC)，损伤β-肾上腺素能信号，抑制心脏收缩力[33]。临床研究表明，糖尿病患者心肌脂质积累与心功能障碍和不良重构呈正相关[34-35]。脂质积累对心功能的影响可能受到心肌中脂质积累的位置和数量的影响。Nyman等[36]利用心血管磁共振和质子磁共振波谱研究表明，代谢综合征受试者心外膜和心外膜脂肪量与左室舒张功能呈负相关。这些发现揭示了三酰甘油的积累水平可以根据心功能障碍的类型而变化，但它不一定与功能障碍的严重程度相关[37]。

2.2 心肌脂毒性与高脂血症(hyperlipidemia)

高脂血症是指由饮食失调、肥胖、糖尿病、遗传性疾病，如家族性高胆固醇血症等[38]引起的脂肪代谢或功能异常而使血液中的脂质或脂蛋白异常升高。研究表明，多种脂质如TG、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白参与了微血管功能的调节，高脂血症能降低冠状动脉血流储备和毛细血管密度，诱导毛细血管内皮细胞凋亡，最终导致左室功能受损。高脂血症还可能影响膜脂双分子层的改变、细胞内钙离子的调控和肌球蛋白重链的异型表达模式，使心肌发生外源性损伤，例如：血流动力学超负荷、心肌缺血、糖尿病等。另一方面，PPARγ、辅助性激活因子1(PGC-1)和线粒体功能恢复对心脏功能有益，而心肌组织中脂质的积累则降低了PGC-1 mRNA水平，并通过加重UCP2的表达破坏了心肌细胞内的能量代谢。

高脂血症还可以通过多种机制导致心肌超微结构的改变。高脂血症会增加血清TC和FFAs水平，导致全身氧化应激和低度炎症状态[39]。肥大细胞的活化和脱颗粒导致促进炎症和纤维化的介质的释放，通过转化生长因子/Wnt/β-catenin途径导致组织纤维化[40-41]。高脂血症还会破坏免疫系统，诱导G蛋白偶联受体自身抗体的表达，增加心肌易损性，加重心脏损伤[42]。高脂血症还可能通过mTOR通路[43]抑制心肌自噬并促进细胞凋亡。高脂血症显著降低了心脏自噬标志物的表达，心脏中p62水平升高，LC3表达降低[43-44]，心脏凋亡标志物cleaved Caspase-3的水平上升。

2.3 心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)

心外膜脂肪来源于内脏胸膜中胚层，位于心包脏层和心肌外膜之间，没有筋膜包裹，主要分布在心脏房室沟和室间沟，约占心脏总重量的10%～20%[45]。EAT不仅是一种可以为心脏供应FFAs的物质，还是一种内分泌器官。研究表明，EAT中富含饱和脂肪酸，与其他内脏脂肪库的主要区别在于其释放和摄取FFAs的能力更大，而葡萄糖利用率更低。心肌利用并代谢冠状动脉血液中的FFAs为心肌提供能量[46]。EAT与心肌没有明显的边界，它能够通过旁分泌或直接分泌的作用产生各种脂肪因子[47]。在肥胖等慢性炎症性相关疾病中，尤其是那些射血分数保留的导致心力衰竭的疾病，EAT成为脂肪生成紊乱的场所，分泌大量促炎脂肪因子，导致炎症反应的发生以及心房和心室纤维化[48]。

3 脂毒性心肌病的治疗进展

目前对于脂毒性心肌病的治疗并无公认的特效治疗方案和治疗手段，主要的建议还是饮食习惯和生活方式的改变与调整。也有研究表明，他汀类降脂药物可以有效地减少脂质的摄取和积聚[49]，β受体拮抗剂、代谢调节剂和作用于RAAS系统的ACEI类和ARB类药物以及运用调节脂质代谢相关的中西药联合治疗也可以改善心肌的糖脂代谢和心肌功能[50]。

一些研究证实，瘦素、脂联素、胰高血糖素样肽-1[51]等都对LCM有改善作用。左安举等[3,52]对一种新型脂肪因子CTRP9在脂毒性心肌病的研究中发现，敲除CTRP9能加重高脂饮食喂养肥胖小鼠的糖脂代谢紊乱，加重心肌肥大及心肌纤维化、加重心肌内质网应激和氧化应激相关的凋亡。由于目前对LCM的研究较少，大多数研究是建立在动物模型上，缺乏临床试验数据，常见的心肌脂毒性鼠模型有MHC-ACS1、MHC-FATP1、心脏特异性PPARα基因敲除、MHC-PPARα、MHC-PPARγ、瘦素缺乏型(ob/ob)、ATGL敲除等[6]。另外，Tong等[53]研究认为增加心肌线粒体的自噬可以改善心肌脂毒性，在高脂饮食过程中，线粒体自噬损伤可诱发线粒体功能障碍和脂质积聚，从而加重DCM的脂毒性。相反，线粒体自噬的激活可以预防高脂饮食诱导的DCM的心肌脂毒性。Nakamura等[54]研究脂毒性心肌病发展的机制，认为脂肪酸诱导的GSK-3α上调是心脏脂肪酸代谢的中心调节因子，通过Ser280磷酸化刺激偏向的PPAR转录反应，有利于脂肪酸摄取，逆转Ser280磷酸化可减轻脂毒性等。因此继续探索脂毒性心肌病的发病机制、信号通路、治疗方案，将进一步加深对LCM的认识和了解，为临床诊疗该疾病提供坚实的理论基础和新的方向[55]。

4 总结与展望

随着全球肥胖及糖尿病等代谢相关疾病的发病率逐年上升，与之相关的心血管疾病也随之发生。LCM在早期通常没有特异性症状，也较难诊断，但往往伴随着肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗和高脂血症等代谢相关疾病的发生发展，以及心肌组织微环境发生变化，进而表现出心力衰竭等难以逆转的症状才被引起重视。大量的研究证实，心肌细胞FFAs的摄取、氧化利用和储存的失衡会导致心肌功能障碍，但目前其具体机制尚不明确。总之，不管是哪一种机制发挥作用，心肌能量代谢异常导致的脂毒性损伤在心肌功能改变中发挥着重要的作用。心肌脂肪酸能量代谢也许会成为预防和治疗脂毒性心肌病的一个重要思路和方向。