超声结合临床特征对乳腺癌新辅助化疗后腋窝淋巴结状态的预测价值

姜倩 吴晓恬 葛舒

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，部分患者就诊时处于局部进展期，出现腋窝淋巴结转移，需行淋巴结清扫术治疗，但其引发的副损伤可明显降低患者术后的生存质量[1-2]。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌腋窝淋巴结阳性患者的常用术前治疗方式，可使近40%患者达到转移性腋窝淋巴结的病理完全缓解（pathology complete response，pCR），避免腋窝淋巴结清扫术所致的淋巴结水肿等术后并发症[3]。既往研究表明，乳腺癌患者腋窝淋巴结状态与患者治疗方式和预后密切相关，对于接受NAC的乳腺癌患者，在治疗后准确评估腋窝淋巴结状态对手术方案选择和预后的评价具有指导性意义[4]。超声是乳腺癌术前评估腋窝淋巴结状态的常用检查方法，具有无创、经济、无辐射等优势，能敏感地检测出可疑淋巴结，已被研究报道对乳腺癌淋巴结病变的分类和鉴别具有一定的应用价值，但临床上发现超声单独预测NAC后腋窝状态的应用价值不高[5-6]。目前关于超声与临床病理特征联合应用预测乳腺腋窝淋巴结转移的文献报道较少，因此，本研究尝试探讨超声结合临床特征对乳腺癌NAC后腋窝淋巴结状态的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月-2021年12月南通市肿瘤医院收治的113例行NAC的乳腺癌患者作为研究对象，患者在NAC前均经穿刺活检证实为乳腺癌伴腋窝淋巴结转移。（1）纳入标准：①均经≥2个相同周期的NAC治疗，并于NAC后完成原发灶手术和淋巴结清扫术治疗，术后病理结果完整；②术前均完成腋窝淋巴结的超声检查；③年龄18岁以上，临床分期Ⅱ、Ⅲ期，均为浸润型乳腺癌；④临床病理及影像学资料完整，无化疗禁忌证。（2）排除标准：①存在精神异常、严重肝肾、心脑血管疾病；②过敏体质；③合并凝血功能异常；④不能耐受化疗；⑤术前有远处脏器转移；⑥双侧乳腺癌，有乳房或腋窝手术史、放化疗史。此次研究在医学伦理委员会审批通过后实施，患者均知情同意，自愿参与本研究。

1.2 方法

1.2.1 超声检查方法 采用飞利浦EPIQ5型超声诊断仪，L8-14探头行超声检查，患者取仰卧位，双臂上举，将探头直接接触患侧腋窝，观察并记录腋窝淋巴结的大小、形态、边界、内部回声、血流分布、有无钙化等特征。由两名经验丰富的超声影像医师综合分析图像，得出数据和结论，意见不一致时协商解决。

1.2.2 治疗方法 NAC方案包括TP方案（紫杉醇+卡铂）、TA方案（紫杉醇+表柔比星）、TCH方案（紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗）。经以上任一NAC方案化疗21 d为1个周期，对患者进行至少2个周期的NAC，在NAC后选择乳腺癌改良根治术进行治疗。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 超声特征 观察患者超声图像中的淋巴结长短径、形状、血流信号、钙化等表现，以淋巴门结构消失，皮质增厚3 mm以上，类圆形或形态不规则，回声减低（低于周围脂肪组织），血流丰富，条状或片状血流信号判定为腋窝异常淋巴结。

1.3.2 临床病理资料及乳腺原发灶临床疗效 收集患者化疗前穿刺活检标本的组织学检测结果，记录乳腺癌分子分型、临床分期、病理类型等。同时，参照实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1版对乳腺原发灶NAC临床疗效进行评价，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）4个评价等级[7]。

1.3.3 病理诊断 以病理组织学诊断作为金标准，参考文献[8]的病理诊断标准对乳腺癌患者NAC后是否腋窝淋巴结转移进行诊断。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；采用单因素分析和多因素回归分析超声及临床特征与腋窝淋巴结状态的关系；采用受试者工作特性（ROC）曲线分析超声和临床特征对乳腺癌患者NAC后腋窝状态的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结状态的临床特征单因素分析

经病理组织学诊断，113例乳腺癌NAC后有63例为腋窝淋巴结阳性，占比55.75%；50例腋窝淋巴结阴性，占比44.25%。单因素分析结果显示，不同腋窝淋巴结状态患者年龄、原发病灶直径、乳腺癌家族史、临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同腋窝淋巴结状态患者分子分型和乳腺癌原发灶临床疗效比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结状态的临床特征单因素分析[例（%）]

表1（续）

2.2 乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结状态的超声特征单因素分析

不同腋窝淋巴结状态患者淋巴结长径、长短径比、淋巴结皮髓质分界、CDFI血流信号比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结状态的超声特征单因素分析[例（%）]

表2（续）

2.3 乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结状态的多因素Logistic回归分析

以乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结状态（阴性=0，阳性=1）作为应变量，对单因素分析中存在差异的因素（分子分型、乳腺癌原发灶临床疗效、超声下淋巴结长径、长短径比、淋巴结皮髓质分界是否清晰和CDFI血流信号）进行赋值，分子分型（Her-2 enriched=1，Triple negative=2，Luminal A=3，Luminal B=4）、乳腺癌原发灶临床疗效（CR=1，PR=2，SD=3，PD=4）、淋巴结长径（＜0.6 cm=1，0.6～1.2 cm=2，＞1.2 cm=3）、CDFI血流信号（无 =0，有=1），长短径比（＜2=0，≥2=1），淋巴结皮髓质分界（清晰=0，不清晰=1），并将其纳入Logistic回归模型中，结果显示分子分型为Luminal B、乳腺癌原发灶临床疗效为SD和超声显示有CDFI血流信号均是乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结阳性的重要影响因素（P＜0.05），见表3。

表3 乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结阳性的多因素Logistic回归分析

2.4 乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结状态预测模型的建立与校准度

根据多因素Logistic回归分析结果，建立乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结阳性的预测模型：P=1/（1+e-4.435+0.8297×分子分型为Luminal B+0.842×乳腺癌原发灶临床疗效为SD+1.1.05×有CDFI血流信号），采用ROC曲线下面积（AUC）验证建立的预测模型的区分度，结果显示，乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结阳性的预测模型预测腋窝淋巴结状态的 AUC为 0.773（SE=0.039，95%CI：0.697，0.849，P＜0.001），提示该模型具有较好的预测效能，见图1。拟合线性趋势线得到的校准曲线，见图2。

图1 乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结状态预测模型的效能分析

图2 NAC后腋窝淋巴结阳性预测模型的校准度

3 讨论

乳腺癌具有较高的致死率，是我国女性恶性肿瘤死亡的主要原因，严重威胁我国女性的生命健康。乳腺癌患者腋窝淋巴结的转移率较高，可直接影响患者手术方式和预后。NAC治疗乳腺癌伴腋窝淋巴结转移患者能达到减瘤、降期的效果，实现腋窝pCR的乳腺癌患者可以避免腋窝淋巴结清扫[9-10]，术前准确预测NAC后腋窝残余淋巴结状态对于提高患者术后生存质量具有积极意义。既往研究显示，Ki-67等生物标志物的状态与腋窝淋巴结转移有关，可一定程度上预测腋窝淋巴结状态，但其检查方式具有创伤性，患者依从性较差[11]；传统钼靶等影像学检查则预测效能不高，亟须建立一种准确性较高的预测模型帮助指导NAC后腋窝手术方式。

本研究单因素分析结果显示，不同腋窝淋巴结状态患者淋巴结长径、长短径比、淋巴结皮髓质分界、CDFI血流信号及临床特征的分子分型、乳腺癌原发灶临床疗效比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素分析结果显示，分子分型为Luminal B、乳腺癌原发灶临床疗效为SD和超声显示有CDFI血流信号均是乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结阳性的影响因素（P＜0.05）。提示分子分型为Luminal B、乳腺癌原发灶临床疗效为SD的患者更易出现腋窝淋巴结阳性。乳腺癌是具有较强异质性的一种恶性肿瘤疾病，患者可表现为不同的分子分型、组织学形态和临床表现，即使患者处于相同的临床分期，也可出现不同的生物学行为和预后差异。有研究指出，分子分型与乳腺癌患者NAC后腋窝残留淋巴结状态和pCR具有显著相关性[12-13]。王贝等[14]在研究中发现 Luminal A 和 Luminal B 型乳腺癌患者 NAC 后较 Her-2 enriched型、Triple negative型患者pCR的可能性更低，本研究亦得出了类似的研究结果。临床上可针对患者的分子分型采取个体化治疗，以帮助提高患者治疗效果和生存质量。本研究发现乳腺癌原发灶临床疗效为SD患者相较于CR、PR患者更容易出现NAC后腋窝淋巴结阳性，多因素分析结果显示，乳腺癌原发灶临床疗效为SD是乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结阳性的独立危险因素，可见相比于CR、PR患者，原发灶NAC后SD的患者对化疗不敏感，不能较好地实现降期、腋窝淋巴结转阴。

超声检查具有方便、实时、价廉等明显优势，是乳腺癌患者是否发生淋巴结转移较为有效的诊断方式。由于NAC会对乳腺癌患者腋窝淋巴结大小、形态、血管特征和淋巴结内部结构产生影响，超声检测NAC后腋窝淋巴结状态能清晰显示淋巴结的细微结构，提供组织血流特征、参数等信息[15-16]。本研究中发现，NAC后腋窝淋巴结阳性患者在超声下多表现为CDFI血流信号、淋巴结长径＞1.2 cm，这与既往研究中得出腋窝淋巴结直径越大其前哨淋巴结转移风险越高的结论较为一致[17]。超声下淋巴结内有CDFI血流信号则可反映淋巴结内部血流情况，提示内部可能存在转移性因素[18-20]。本研究建立的超声结合临床特征预测模型对NAC后腋窝淋巴结状态具有较高的预测效能，ROC曲线分析超声结合临床特征的预测模型预测腋窝淋巴结状态的AUC为0.773，且此模型对腋窝状态具有较好的精确性和识别性能，可用于临床上乳腺癌患者NAC后对腋窝淋巴结状态的预测。

综上所述，分子分型为Luminal B、乳腺癌原发灶临床疗效为SD和超声显示有CDFI血流信号均是乳腺癌患者NAC后腋窝淋巴结阳性的重要影响因素，超声结合临床特征对乳腺癌患者NAC后腋窝状态的预测价值较好。