中医药在抑郁症防治中的应用

黄晓玲，舒雪纯，刘春琰，田鑫慧，李思琪，严寒静，庞玉新

（1.广东药科大学中药资源学院，广东 云浮 527300；2.河南农业大学农学院，河南 郑州 450046；3.广东药科大学中药学院，广东 广州 510006）

抑郁症是一种涉及多层面的精神疾病，可发于各年龄段，临床主要表现为情绪低落、快感缺失、身倦乏力并时常伴有失眠、焦虑，极大地降低了患者的生活质量[1]。预计到2030年，抑郁症将成为全球疾病负担第一位的疾病[2]。目前，临床上对于抑郁症的治疗主要以西药为主，其中选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）类药物疗效良好。近几年，北加州地区治疗儿童抑郁症使用率前3名的药物氟西汀、西酞普兰和舍曲林都属于SSRIs[3]。但是，西药起效慢、不良反应明显、疗效不稳定且复发率高等缺陷日益凸显。中药及其复方凭借其多成分、多靶点的作用方式，不良反应较少的特点，在防治抑郁症上具有独特优势[4-6]。本文从方剂、单味中药和疗法3方面予以综述，以期为抑郁症的中医药治疗提供参考。

1 中医对抑郁症的认识

中国历代对“抑郁症”的相关论述见于各类书籍中，如《黄帝内经》《千金要方》和《银海指南·郁病论》等[7]。根据该症的临床特点可将其归属于中医“郁证”“癫证”“百合病”范畴[8]。抑郁症根据中医证候可分为5个主要的证型：肝气郁结、痰热扰神、心脾两虚、心胆气虚和心肾阴虚[9]。主流观点认为抑郁症的核心证候是肝气郁结，部分学者主张肝脾两虚是其核心证机，脾虚是关键。心为阳中之阳脏，主血脉，藏神志，为五脏六腑之大主；肾藏精，主水液，为人体脏腑阴阳之本、生命之源[10-11]。基于以上论述，有学者认为，少阴心肾阳虚是抑郁症发病的基本病机[12]。

从阴阳角度出发，抑郁症常表现为阳虚，表现为面色无华、舌白滑，脉多弦、沉、细、弱或手足逆冷、大便稀溏[13]。吴荣祖教授认为阳气虚，机体失于温煦怕冷；阳虚鼓动无力，则现脉沉细等少阴证；肾阳虚衰，故小便清、频次多；长期情志失调，思结过度还涉及脾之运化功能，加之脾阳根于肾阳，火不生土，脾阳虚运化失司可致痰湿内生，大便稀溏[14]。阳气充盛的人，常表现为精力充沛、积极向上，与抑郁症患者的表现恰好相反[15]。李德智[16]总结抑郁症病性类证候要素，气虚和气滞出现频数最高，这提示了患者阳气不足，因为“阳化气”，阳气虚弱无力运行则气滞。气机失于推动和兴奋导致情志忧愁，故而患者常表现为情绪低落，郁郁寡欢[17]。阳气遍布全身以维系五脏功能，五脏藏五志，脏虚则志衰，志衰则现抑郁各证。

就虚实病性而言，郁证以实证和虚实错杂为主。气机不畅可引发湿郁和痰郁等实证，病缠绵而正气伤至虚实错杂。杜晓娜[18]认为，郁证寒热病性多呈现无寒热，因为情志病和郁证无外感病邪，故寒热偏性的概率较低。但基于五志化火的病机变化，郁证热症明显多于寒症。除此之外，正胜则邪从热化、实化，正虚则邪从寒化、虚化[19]。

2 治郁方剂

在抑郁症的治疗中，中药方剂凭借多靶点、多途径、多层次和多机制的方式发挥作用。历代治郁方剂代表见表1。目前，临床常用于治疗抑郁症的复方有逍遥散、四逆散、百合地黄汤等。

2.1 逍遥散

逍遥散始载于《太平惠民和剂局方》，是目前临床证明有效的治郁名方，具有疏肝解郁、健脾养血功效，方中柴胡为君药，白芍、当归共为臣药，炒白术、茯苓、炙甘草及薄荷为佐药[20]。现代药理研究表明，该方可通过调节代谢水平以达到治郁的作用[21]，除了可改善模型鼠抑郁行为学指标外，逍遥散还可纠正海马中不正常的谷氨酸/谷氨酰胺比例，同时使谷氨酸转运蛋白GLT-1和对应的mRNA表达提高到正常水平[22]。Jiao等[23]采用网络药理学方法筛选出逍遥散通过铁死亡途径改善抑郁症的基因43个，实验发现逍遥散能改变模型鼠海马体内相关基因（PEBP1、ERK1/2、GPX4、FTH1、ACSL4和COX2）的表达水平和铁含量。丹栀逍遥散作为逍遥散的改进方，是国际上首次报道具有抗抑郁作用的方剂。逍遥散去生姜、茯苓及薄荷方，在改善造模小鼠的体质量、自主生活能力、兴趣等方面作用明显，与氟西汀组相当，提示其抗郁作用的主要药味为柴胡、白芍、当归、白术及甘草[24]。

2.2 四逆散

四逆散始载于《伤寒论》，由柴胡、白芍、枳实和炙甘草组成。君药柴胡疏肝解郁，臣药白芍养血敛阴、调达肝气，佐药枳实理气解郁，使药甘草调和诸药[25-26]。因具有解郁透邪和疏肝理脾之效，调节情志效果显著，故多将此方作为治疗抑郁症的经典方。王慧慧等[27]基于“中药作用机理辅助解析系统”发现，四逆散可通过调节第二信使来实现抗郁功能。进一步研究发现，四逆散可改善造模鼠精氨酸合成和嘧啶代谢紊乱，避免单胺类神经递质合成受阻，降低生化指标DA、NE和5-HT含量，这与单胺类神经递质及其受体学说相吻合[28-29]。实验结果表明，与模型组相比，服用四逆散的模型鼠体内NLRP3、ASC、Caspase-1的mRNA、蛋白表达水平与炎症因子（IL-1β和IL-18）含量的相关性具有统计学意义，提示四逆散可能通过抑制大鼠中NLRP3信号通路减轻炎症反应从而改善抑郁行为。

2.3 百合地黄汤

百合地黄汤由百合和生地黄组成，源于《金匮要略方论·百合狐惑阴阳毒病证治篇》，是张仲景医治百合病的主方[30-31]。现代药理研究表明，该方能丰富造模鼠神经元，缓解海马突触损伤情况，使突触数量和树突复杂性恢复[32]。与其他治郁方剂相同，百合地黄汤可通过提高单胺神经递质含量、抗炎因子含量，影响多个代谢途径通道从而达到抗抑郁作用[33]。利用LC-MS技术分析发现，在活性成分释放上，百合饮片水煎液比百合地黄汤效果更好，说明该方剂以更为复杂的方式发挥作用[34]。网络药理学研究发现，百合地黄汤中百合皂苷、萜品烯、梓醇、京尼平苷和毛蕊黄糖苷等成分通过HSP90AA1、CYP19A1、NRA3C1和ESR1等多个靶点作用于NP-κB1和VEGF/VEGFR2通路发挥治疗抑郁症的作用[35]。丁腾等[36]发现，谷甾醇、阿魏酸、香草醛及丁香酚等8个化学成分主要通过GABAA1、CHRM1和ADRB2作用于神经活性配体-受体通路发挥抗抑郁的作用。

2.4 四逆汤

四逆汤出自《伤寒杂病论》，由附子、干姜和甘草3味药组成，方中附子为君药，干姜为臣药，炙甘草为佐使药，为温补少阴阳虚之方，具有温中散寒、回阳救逆之功效[37]。研究发现[38]，genistein、apigenin、diosmetin和liquiritigenin可能为四逆汤发挥“回阳救逆”“温中祛寒”功效的主要成分。6-姜酚、甘草苷、次乌头碱是四逆汤3味药材的主要化学成分。高飞等[39]发现，四逆汤组对乌头类生物碱的吸收优于附子组；干姜甘草组对甘草苷的吸收显著优于甘草组和四逆汤组（P＜0.05）。结果提示，四逆汤中甘草和干姜促进了附子中乌头类生物碱的肠吸收。

临床发现，抑郁症患者常表现为阳虚的症状，如脾肾阳虚所致的水寒土湿、痰湿内蕴、冲任不调等，肝阳虚所致的肝寒血虚，肝失条达以及相火扰神等，用吴萸四逆汤合苓桂术甘汤加减对此类郁证进行治疗，郁证改善[14，40]。现代药理学研究发现[41]，经四逆汤治疗后的阳虚模型鼠血清中皮质醇、肾上腺皮质激素和睾酮水平显著恢复（P＜0.01），与代谢途径激活和应激反应有关的基因如COX-2在高剂量四逆汤组显著上调（P＜0.05）。从能量代谢角度出发，四逆汤能提高肾阳虚大鼠琥珀酸脱氢酶的活性、减低乳酸脱氢酶的活性、提高乳酸的含量，促进肝脏组织的有氧氧化功能，进而提高肝脏能量代谢水平，恢复大鼠体温[42]。相似地，许云姣等[43]发现四逆汤全方和拆方（附子和干姜）能改善大鼠能量代谢情况，显著增加17-OHCS、COR的表达及Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性（P＜0.05），且全方疗效更佳、更持久。

3 治郁单味中药

中药治疗郁证疗效确切。研究人员对单味药进行大量的实验研究，以寻求更加具体有效的作用机制。

3.1 柴胡

柴胡为伞形科植物柴胡（Bupleurum chineseDC）及狭叶柴胡（Bupleurum scorzonerifoliumWilld）的干燥根，味辛、苦，性微寒，归肝、胆、肺经，具有疏散退热、疏肝解郁和升阳举气的功效[44]。柴胡根的主要化学成分为柴胡皂苷和植物甾醇[45]，其中，皂苷能改善模型大鼠的行为学表现，是发挥治郁的主要化学成分[46]。常泽等[47]筛选出柴胡14个潜在有效成分以及对应的靶点，通过分析发现，该类靶点通过调控CASP3、ACHE、JUN、PTGS2、ADRA2A、ESR1、MAOA、ADRA1B、SLC6A4和MAOB等靶蛋白从而达到抗抑郁作用。此外，相关研究发现，柴胡中的有效成分可通过调节单胺类神经递质或作用于cAMP-CREB-BDNF通路、海马区、线粒体达到抗抑郁作用。现代药理学研究表明：柴胡主成分柴胡皂苷A通过调节神经系统可改善抑郁症状[48]；柴胡疏肝散通过抗肝脏纤维化和调节糖脂代谢保护肝脏组织和细胞，从而发挥疏肝解郁的功效[49-50]。

3.2 石菖蒲

石菖蒲，系天南星科植物石菖蒲（Acorus tatarinowiiSchott）的干燥根茎，是临床上常用的芳香开窍药，具有开窍豁痰、醒神益智、化湿开胃之功效，可用于治疗神昏癫痫、健忘失眠等症[44]。石菖蒲中主要含有挥发油、黄酮及生物碱等成分，其中挥发油类为抗抑郁的主要成分。挥发油中的β-细辛醚成分可通过调节神经系统及相关表达[51-52]，改善模型鼠抑郁行为。自古石菖蒲就与其他中药组成方剂用于郁证治疗，如开心散[53]、菖蒲郁金汤和香蒲解郁方等[54]。开心散出自唐代孙思邈所著的《千金要方·卷十四》，由人参、远志、石菖蒲及茯苓四味组成，具有益气宁心和健脾安神之功效。菖蒲郁金汤始见于清代《温病条辨》中，内含有主药石菖蒲、郁金、鲜竹叶及牡丹皮等中药，具有清热化痰、开窍利湿的功效，对于改善抑郁症有明显的疗效。

3.3 巴戟天

巴戟天，为茜草科植物巴戟天（Morinda officinalisHow）的干燥根，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效。由巴戟天作为主药的二仙汤是我国著名中医学家张伯讷为治疗更年期综合征而研制的方剂，后经临床研究发现，该方剂对抑郁症有明显的疗效[55]。罗武龙等[56]基于系统药理学对二仙汤方剂进行研究，筛选出治疗抑郁症潜在靶点268个，其中属于巴戟天的有60个。此外，实验表明，巴戟天中含有多种缓解抑郁行为的成分，如：吉他角鲨烯、β-谷甾醇以及四乙酰基车叶草苷等[57]。

4 中医非药物防治抑郁症的疗法

中医非药物防治抑郁症的方法有艾灸、八段锦等，可与中药方剂结合起效或单独应用，可明显提高疗效。

4.1 五音疗法

五音疗法学说认为，地球上的生物具有声波经络共振现象，即天地间存有能够引发人体微循环系统共振的波动，从而促进机体气血运行。机体受到不同声波刺激可导致微循环发生不同程度的改变，根据这个原理，张文韬等[58]将《黄帝内经》药方转化成曲目给患者每日播放2次，2个星期后发现，实验组的治愈率高于药物组且无不良反应。提示该方法可达到“治未病”的效果，在人的情绪出现非正常波动但未到病态时可有效缓解抑郁情绪，避免疾病的发生。冯雪竹等[59]认为，五音中商音（293.67～322.1 Hz）以其高亢欢快治疗过忧伤肺之证，角音（329.63～378.65 Hz）悲凉中和肝气郁结盛怒之势。许续宗等[60]已验证，健康人体中的各经络可选择性地吸收声波产生共振并改善微循环，这也为五音疗法防治抑郁症提供了依据。

4.2 八段锦疗法

八段锦是一种起源于宋代的健身气功，由于该功法由八段动作组成，故称八段锦。从中医角度出发，八段锦要求锻炼者精神放松、意志集中；八段锦动作样式可促进气血循环，解除中枢神经系统疲劳，促进五脏健壮，以防治五劳七伤。从西医角度出发，通过八段锦运动可促进5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质合成及释放从而起抗抑郁作用[61]。研究表明，该疗法能降低患者的抑郁水平，增强个人自信心，提高生存质量。练习八段锦1个月以上，其疗效均比药物治疗更为确切[62]。在研究八段锦对精神分裂症的影响时发现，该疗法可促进机体的自我调节功能改善精神分裂症状，提示该疗法治疗抑郁症可能具有相同的效果[63]。

4.3 针刺疗法

针刺为我国传统的中医非药物疗法之一，因其具有操作简单、不良反应少等特点被国内外广泛接受。杨娜婷等[64]基于数据分析发现，针刺百会、太冲、内关、神门、印堂及三阴交等穴位对抑郁症均有明显的改善作用；针刺疗法通过调节阴阳气血、安神醒脑，来治疗抑郁伴有失眠的疾病。刘鲲等[65]对轻中度抑郁患者在服药的基础上给予针刺治疗，结果显示：患者的抑郁指数明显降低。该结论与陈广烈等[66]的研究结果一致。研究发现，用单一电针治疗抑郁症时，最佳的刺激频率是2 Hz，该频率可通过上调海马体蛋白（ACH3K9和HDAC2）和神经营养家族中BDNF表达或甲基化水平改善抑郁鼠的行为学指标[67]。此外，其他研究表明，针刺头部，能够兴奋大脑皮层，使递质分泌增强，从而改善抑郁伴有失眠的情况。

4.4 艾灸疗法

艾灸是一种直接温阳的手段，艾绒作用在特定腧穴上，灸火烧灼产生的温和热力，通过经络的传导，起通调全身阳气的作用。现认为艾灸产生的温通作用、温补作用、辐射作用及药化效应是防病和治疗的作用机制。温通作用是指通过温热刺激促进、保持气血运行通畅。温补作用主要与机体体质、使用材料和作用方法相关。研究发现，施灸时发生的近远红外辐射作用可透达机体组织深部，与此同时，艾的燃烧产物渗入人体产生药化作用[68-69]。艾灸治疗符合上面所提及的“抑郁症常表现为阳虚”的说法。在抑郁症治疗上，常用穴位为大陵、神门、心俞及百会，经络为督脉、心经、膀胱经及心包经。经Meta分析可得[13]，采用艾灸疗效明显优于非艾灸治疗。周芸等[70]用艾灸联合穴位贴敷的方法治疗老年抑郁症，治疗2周以后HAMD评分明显低于对照组。将120例接受常规治疗脑卒中抑郁症患者分为两组，对照组仅接受情志调欲法治疗而观察组在此基础上增加艾灸治疗。2个月后发现，观察组患者HAMD评分、总有效率、生活质量评分明显优于对照组（均为P＜0.05）[71]。

5 讨论

抑郁症是一种复杂的精神疾病，重度患者甚至会产生自杀倾向。特别是，抑郁症常与其他疾病和状态伴随存在，如产后、围绝经期、帕金森和糖尿病等。老年群体抑郁症患者加之身体素质低下，往往使其不堪其扰。当前多通过网络药理学、药理学和分子分析技术等对逍遥散、四逆散和百合地黄汤治疗抑郁症进行研究。柴胡、石菖蒲和巴戟天是治疗抑郁症的高频中药，目前对单味中药的研究常从配伍、化学成分和作用机制出发。本文综述了以上名方和中药对抑郁症的治疗作用，常见的抗郁机制为：调节海马体单胺类神经递质表达恢复突触可塑性，神经营养家族、下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴和信号通路变化也与之密切相关。AC-cAMP-PKA、MAPK和ERK是郁郁症研究中常见的信号通路。

目前，抑郁症的治疗药物集中在SSRI类药物和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等各类单胺神经递质再摄取抑制剂。这些药物普遍产生戒断综合征及不良反应，对患者而言无疑是另外一种痛苦。因此如何在有效改善抑郁的情况下减少患者疼痛是亟待解决的问题。中医药在我国具有渊源的历史，在治疗慢性疾病及顽劣疾病方面具有明确的疗效，国人接受度高，不乏为治疗抑郁症的优选。特别是祖国医学有艾灸、八段锦等补充治疗手段，与中药方剂结合使用，不但有利于病情的恢复，还可提高患者的生存质量。在机体健康的状况下，单独使用中医非中药治疗手段，亦可达到强身健体的效果，符合“健康中国”战略，真正做到以健康文明的方式生活，预防为主。