从AAV分泌组文库中在体筛选抗心肌梗死的心脏保护因子

鉴于心肌梗死和心力衰竭的范围广泛且缺乏治愈方法，迫切需要研究针对这些疾病患者的治疗方法。为了在体内以无偏倚的方式系统地鉴定先前未鉴定的具有心脏活性的生物制剂，研究人员开发了心脏FunSel，一种系统地、功能性地选择有效因子的方法，该方法使用了编码小鼠分泌组的1 198个条形码标记的腺相关病毒（AAV）载体组成的文库。通过将混合载体注射入心脏，筛选该文库，功能上选择赋予心脏保护以对抗心肌梗死作用的因子。

在小鼠中进行两轮迭代选择后，心脏FunSel鉴定出3种蛋白质［chordin-like 1（Chrdl1），具有序列相似性的家族3成员C（Fam3c）和fam3b］，它们可保持心肌细胞活力，维持心脏功能，并防止病理重塑。特别是，Chrdl1通过结合和抑制细胞外骨形态发生蛋白4（BMP4）发挥其保护活性，从而防止心肌梗死后心肌细胞死亡和诱导心肌细胞自噬。Chrdl1还通过结合转化生长因子-β（TGF-β）和阻止心脏成纤维细胞分化为肌成纤维细胞来抑制纤维化和适应性不良的心脏重塑。来自肝脏的分泌和循环Chrdl1、Fam3c和Fam3b的产生也保护心脏免受心肌梗塞，因此支持使用这3种蛋白质作为重组因子。

总之，这些发现揭示了一种体内无偏倚选择组织保护因子的有力方法，并描述了潜在的心脏治疗方法。