抑郁症与核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3信号通路相互关系的研究进展

费洪新 吕敏捷 包晏铭 邵咏娴 刘福健 许靖鸿 唐昭辉 谭海梅

(广西科技大学，广西 柳州 545005)

抑郁症是常见的精神障碍性疾病之一，其会给患者和家庭带来沉重的经济负担和思想负担〔1〕。随着人类生活节奏的加快，来自各个方面的精神压力将会不断增加，促使部分人群出现不同程度的抑郁样行为，如心境低落、思维迟缓、意志活动减退等。如果不加以控制外界施加因素，部分人群就会出现抑郁症，其发病机制尚不清楚。数据显示，抑郁症患者或抑郁症动物模型脑组织出现明显炎症反应〔2～4〕，从而导致神经元的基本结构和基本功能出现异常，诱发抑郁样行为，从而引发抑郁症。本文主要介绍抑郁症与核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白(NLRP)3信号通路相互关系的研究进展，期望为抑郁症发病机制的深入研究奠定基础。

1 抑郁症

抑郁症主要表现为显著而持久的心境低落、思维迟缓、意志活动减退、认知功能损害、行为异常等，其可有自卑抑郁、明显焦虑、激越行为、严重幻想、自杀企图、自杀行为、危害他人生命行为等。研究表明，抑郁症多与环境、精神、生物、社会、心理因素有关〔5，6〕。临床上多通过抑郁症评估量表、全面躯体检查、神经系统检查、实验室检查和辅助性检查对抑郁症进行初步诊断，同时结合抑郁症诊断标准包括国际疾病与相关健康问题统计分类第十版(ICD-10)〔7，8〕、精神疾病诊断和统计手册第四版(DSM-Ⅳ)〔9，10〕进行确诊。一旦确诊抑郁症，患者就需要进行系统化、规范化的长期治疗，包括药物治疗，如使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、特异性5-羟色胺能抗抑郁药等，还包括心理治疗，如认知行为治疗、家庭治疗、支持性心理治疗、精神动力学治疗等，更包括物理治疗、中药治疗、针灸治疗、食物治疗等。

2 NLRP3信号通路

NLRP3信号通路是一种可以产生大量炎症介质的神经性炎症反应通路〔11，12〕，其通常需要活化因子，包括外源性信号钾离子、病原体、草酸钙、石棉、紫外线等，或者内源性信号活性氧、尿酸、三磷酸腺苷(ATP)等。一旦NLRP3信号通路活化，就会促使NLRP3下游信号蛋白活化，例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-1〔13〕、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)〔14〕、白细胞介素(IL)-1β、IL-18、核转录因子(NF)-κB、肿瘤坏死因子-α等活化，进而诱发神经性炎症反应，引起神经元基本结构和基本功能出现异常，最终促进抑郁症的发生发展〔15，16〕。

3 抑郁症与NLRP3信号通路的相互关系

3.1抑郁症与NLRP3 NLRP3是一种由3部分结构构成的分子量约为700 kD的蛋白复合体，其是NLRP3炎性小体核心成员之一。NLRP3炎性小体包括家族成员NLRP3、ASC、Caspase-1。NLRP3基本结构包括C-末端亮氨酸重复序列(LRR)、NLRP3核苷酸结合寡聚化结构域(NACHT)、N-末端Pyrin结构域(PYD)。这种结构可以有效募集ASC和Caspase-1，促使NLRP3、ASC、Caspase-1形成活化单元NLRP3炎性小体。研究表明，空气污染会引起心血管系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病和代谢性疾病，甚至会引起情绪紊乱、思维迟缓、意识活动异常，如果引起NLRP3活化，会诱发脑组织炎症反应，引起脑组织神经元功能异常、神经递质分泌异常、氧化应激水平活化、无菌性炎症反应等，进而机体出现明显的抑郁反应〔17〕，使用ω-3脂肪酸通过抑郁症动物模型神经免疫和神经化学调节作用，可以促使NLRP3活化水平降低，从而可以改善抑郁症动物模型的抑郁样行为〔18〕。资料显示，通过改善肠道微生物菌群微环境，可以降低NLRP3活化水平，最终会通过微生物菌群/炎症通路发挥抗抑郁症的积极作用〔19〕。

3.2抑郁症与ASC ASC是一种主要分布于人单核/巨噬细胞细胞核的分子量21.5 kD蛋白复合体，其包括PYD和Caspase-1募集结构域(CARD)，其中，ASC的PYD与NLRP3的PYD紧密结合，CARD主要发挥募集Caspase-1作用。NLRP3炎性小体通过ASC活化后可以促使NLRP3炎性小体出现在人单核/巨噬细胞细胞质内，促使NLRP3炎性小体活化，加重机体炎症反应。研究表明，采用慢性不可预知性轻度应激可以诱导抑郁症动物模型，该动物模型会出现ASC活化，使用中药黄连提取物黄连素可以下调ASC活化水平，通过抗炎症反应、抗免疫反应等起到抗抑郁作用〔20〕。资料显示，小鼠抑郁症动物模型会出现ASC表达上调，同时伴有NLRP3和Caspase-1表达上调，即NLRP3炎性小体充分活化，引起机体脑组织海马神经元结构和功能障碍〔21〕，而干预ASC蛋白细胞核和细胞质的分布比例，可以有效降低ASC活化水平〔22〕，这对于抑郁症而言是有益的。

3.3抑郁症与Caspase-1 Caspase-1是一种可以水解前体IL-1β和前体IL-18的分子量45 kD的蛋白复合体〔23〕，其包括N-末端CARD、中间p20和C-末端p10，其中，Caspase-1的CARD与ASC的CARD紧密结合而发挥作用〔24〕，即Caspase-1的N-末端CARD充当结合角色，而Caspase-1的中间p20和C-末端p10是发挥作用酶活性区域。一旦配体活性氧〔25〕、钾离子、病原体、草酸钙等信号分子出现时，细胞内NLRP3炎性小体会开始精确组装，NLRP3炎性小体利用ASC连接前体Caspase-1，前体Caspase-1自身裂解产生活性较高的p35(35 kD)，随后p35最终生成p20(20 kD)和p10(10 kD)，最终p20和p10结合形成异二聚体，即具有活化形式的Caspase-1，活化Caspase-1可以水解前体IL-1β和前体IL-18，因此，细胞内活化Caspase-1也称为IL-1β转化酶〔26〕。

3.4抑郁症与IL-1β IL-1β是一种与抑郁症密切相关的分子量17.5 kD的促炎性细胞因子〔27〕，其由活化单核细胞、巨噬细胞产生，可以发挥调控树突细胞的基本功能、活化 NF-κB通路〔28〕、促进细胞间黏附分子合成、参与调节组织纤维化进程等积极作用。IL-1β通常以前体IL-1β形式存在。一旦外源性信号钾离子、病原体等或内源性信号活性氧、ATP等出现，Caspase-1通过NLRP3炎性小体活化后，活化Caspase-1可以水解前体IL-1β，促使前体IL-1β生成IL-1β。研究显示，氟西汀可明显抑制机体外周巨噬细胞及其中枢小胶质细胞的NLRP3炎症小体活化、前体Caspase-1裂解及前体IL-1β水解，同时也可以减少内源性信号活性氧、ATP等产生，进而发挥治疗抑郁症的积极作用〔29,30〕。资料显示，前体IL-1β水解生成IL-1β后，可以通过活化下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，从而影响下丘脑、垂体、肾上腺皮质分泌激素水平，最终影响抑郁症的发生发展〔31,32〕。

3.5抑郁症与IL-18 IL-18是一种由巨噬细胞、树突细胞、成骨细胞、小胶质细胞分泌的分子量23.8 kD的炎症介质。通常IL-18是以前体IL-18形式存在，一旦出现外源性信号如病原体或者内源性信号活性氧，细胞就可以通过活化Caspase-1的水解作用，水解无活性前体IL-18为有活性IL-18。研究表明，脑卒中后常伴发抑郁症，使用针灸和抗抑郁药物氟西汀治疗3个月后，可以有效缓解患者抑郁样行为，同时还可以降低患者血清IL-18、IL-1β水平〔33〕。一项随机对照试验显示，IL-18是37例抑郁症患者初步诊断的有效标志物，且诊断抑郁症的特异性为71%、灵敏度为73%〔34〕。资料显示，银屑病常伴发抑郁症，这与二者均会出现炎症反应、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能异常、维生素D3缺乏等有关联，与65例无银屑病患者比较，85例银屑病患者抑郁严重程度明显提高，血清IL-18明显升高且25-羟维生素D3明显降低，由此分析，IL-18和25-羟维生素D3是银屑病伴发抑郁症严重程度的相关因子〔35〕。

综上，抑郁症与炎症反应NLRP3信号通路密切相关，通过调节NLRP3信号通路关键蛋白如Caspase-1、ASC、IL-1β、IL-18等表达水平，可以有效改善抑郁症相关症状和体征，起到延缓抑郁症发生发展的积极作用。