维持性血液透析老年患者认知障碍相关因素研究进展

朱越 刘同强

(南京医科大学附属常州市第二人民医院肾脏内科，江苏 常州 213003)

维持性血液透析(MHD)是治疗慢性肾衰竭并延长患者生命的重要手段之一，而认知功能障碍在慢性肾衰竭血液透析病人中是一种常见的并发症。认知功能障碍是指各种原因导致的不同程度的认知功能减退，具体可表现为记忆力下降，注意力障碍，执行能力受限，语言表达与应用能力、抽象思维能力减退，严重者可出现幻觉、幻听、幻视和幻想〔1〕。认知损害会影响长期MHD老年患者的健康情况、自我管理及日常生活。但由于症状较隐匿，并不能及时得到临床医生及护士的关注，因此绝大多数血液透析中心未将筛查患者是否出现认知功能下降作为常规临床工作展开，早期预防、早期治疗措施不完善。因此认知损害的发病率呈现逐年上升的趋势，现有国外最新研究报道长期血液透析老年患者并发认知损害的发病率为30%～60%〔2,3〕。

1 发病机制

MHD老年患者认知功能障碍的发病机制目前有下面几种有根据的理论〔4,5〕：

1.1电解质紊乱 老年血透患者一方面因血透过程中血流不稳定性，另一方面因消化道功能减退，电解质紊乱较一般血透患者更常见。常见电解质紊乱有血钾升高，血钙降低。临床上当血钾>6.5 mmol/L时易加剧脑水肿昏迷，而血钙降低会增加神经、肌肉的应激性，同时反射性引起甲状腺素升高，而已明确高甲状腺素可引起神经精神症状。

1.2毒素潴留 慢性肾衰竭时毒素如硫酸吲哚酚酯、尿酸、同型半胱氨酸等对神经系统的直接毒性损害导致认知功能障碍。血液透析只能清除大分子毒素，对某些中小分子、小分子毒素清除率极低，例如尿素氮等小分子毒素不能及时清除体外，长期蓄积，这些小分子毒素对脑细胞正常代谢活动的酶系统起消极抑制作用，影响脑细胞正常活动，从而引起认知障碍。

1.3能量障碍〔6〕人体脑组织中氧自由基的量保持在稳定平衡的状态，一旦出现氧自由基的生成过多或清除减少，过量的自由基会引起过氧化损伤。大脑衰老过程中，能量代谢异常导致大量氧自由基的产生。氧自由基一方面通过过氧化脑神经元的细胞膜、细胞器和酶系统损伤神经元功能。另一方面作用于脑细胞的遗传物质DNA，破坏其一级结构序列，从而改变其遗传学活性，影响了遗传物质的转录、复制、翻译甚至传递，造成脑组织合成蛋白质的能力不足或合成错误的蛋白质，导致认知功能障碍。

2 危险因素

在MHD老年患者人群中，年龄、种族、受教育程度、性别、糖尿病、高血压、冠心病、同型半胱氨酸等传统危险因素会导致认知功能障碍〔7〕。同时，血液透析治疗本身存在影响患者认知功能的高危因素，比如透析充分性、透析时间、透析超滤量、电解质代谢紊乱、进行性尿量减少及透析中出现的血流动力学的不稳定等对老年患者认知功能障碍的发生作用也需警惕〔8,9〕。2011年日本进行了一项针对长期血液透析患者的对照性回顾性研究，也明确了血液透析治疗是导致认知障碍的一项独立危险因素〔10〕。尿毒症患者最终需要血液透析治疗提高自身生存率，但血液透析治疗透析中或透析后某些危险因素会提高认知障碍的发病率。

2.1受教育程度 人的智力受先天遗传因素、大脑神经系统功能及后天的受教育程度影响，后天的学习是开发智力的最有效方法。有研究发现文化程度越高，学习能力越强，大脑皮质突触也就越丰富，神经元与神经元之间的联系也越紧密，大脑神经元细胞越不易衰老、死亡，患者认知功能下降的程度也就越小〔11〕，而老年患者学习能力必然随年纪的增长而下降。Fadili等〔12〕、Sasaki等〔13〕提出受教育程度是血液透析患者认知功能的一项独立危险因素，同时国内也有报道〔14〕，文化程度低引起认知功能下降的一项独立危险因素，因此受教育程度低的老年患者发生认知功能障碍的风险增加。

2.2年龄与认知功能障碍 流行病学调查表明，人体大脑会随着年龄的增加而逐渐衰退，同时在环境因素的影响下，大脑会出现DNA受损、溶酶体功能失调等病理学改变，导致脑实质中β淀粉样蛋白、tau蛋白异常沉积，同时，神经纤维间突触的减少及神经元的不可逆衰老死亡，都会导致中枢神经系统的功能减退，导致大脑中与执行功能、语言能力、记忆力及注意力等认知功能密切相关的区域受损，造成认知功能损伤〔15,16〕。北京某医院曾进行过一项长达5年的随访研究，发现仅55岁中国人群痴呆发病率就高达3.3%，随着年龄的增加，发病率也在上升〔17〕。国外有学者进行纵向研究证实年龄对认知功能中执行能力的下降影响尤其重大，年龄每增加10岁，执行能力随之下降0.004%，认知功能是随着年龄的增长而逐渐下降的〔18〕。与健康人群相比，长期血液透析患者的认知测试结果较差，尽管平均年龄低于或等于健康人群，这是由于长期性血液透析过程中出现的血流动力学不稳定，使脑组织得不到充足的血流供应造成细胞缺血缺氧从而加速了大脑的老化，进而导致认知损害〔19,20〕。Yafte等〔21〕对383例MHD患者进行的一项回顾性研究中划分出：22～44岁认知功能障碍的发病率为10%，55～65岁患病率为18%，75～85岁患病率高达30%。Silva等〔22〕证实支持了Yaffe等〔21〕的发现，MHD患者认知功能与年龄呈反比。

2.3基础疾病 MHD老年患者常常有高血压、糖尿病、冠心病、动脉粥样硬化等一种或几种基础疾病。当血透老年患者出现并发症时，机体血管壁在长期高血压、高血脂的刺激下易发生破损，单核细胞吞噬血管内皮破损处积聚的脂质，形成脂肪斑，同时，血小板也积聚黏附在破损处，与内皮细胞和单核细胞共同作用，使血管平滑肌细胞增殖，从而形成胶原纤维，加重血管动脉粥样硬化，影响血管管腔直径致使血流量减少。另外，大脑内形成的动脉粥样硬化斑块极不稳定，容易发生破裂在血管内形成血栓，使脑灌注血流量减少，脑组织的缺血缺氧使脑神经细胞受损、凋亡，导致认知损害〔23,24〕。高血压、冠心病等心血管疾病不仅会引起大动脉粥样硬化，同时也会引起脑小血管硬化变性，使大脑出现腔隙性梗死灶及小血管出血等改变，这也会加重认知功能损害〔25,26〕。伴有血糖不稳定的患者，由于饮食受限及用药情况，常出现低血糖情况，低血糖易导致神经元损伤从而影响认知功能〔27〕。血糖不稳定易使晚期糖基化终末产物积聚增加血管内皮细胞通透性，引起脂质积聚，进而引起脑内微血管的血栓形成及动脉粥样硬化。同时，机体为应对不稳定血糖而使脑细胞内线粒体发生氧化应激反应，脑细胞供氧能力下降，机体出现胰岛素抵抗，血中大量的胰岛素会引起的β淀粉样蛋白沉积在脑血管，这些病理改变都会给脑血管造成不同程度损伤，诱发神经元退行性改变，导致大脑认知功能障碍〔28〕。

2.4透析充分性 透析充分性不达标会引起尿素氮等小分子毒素的积聚，这些毒素会通过调节沉默信息调节器(SIRT)1通路导致Tau蛋白在大脑过度磷酸化〔29〕，引起大脑认知区域的损伤。反之，透析充分性过高意味着单位时间内清除尿毒症毒素过快，血-脑屏障两侧溶质浓度梯度改变短时间内增大，而老年患者血-脑屏障更加“薄弱”，更容易出现脑水肿情况〔30〕，损害认知功能。

2.5血红蛋白水平 贫血是MHD患者最常见的并发症。Fadili等〔12〕发现人的认知水平下降与文化程度及贫血具有独立相关性。贫血是认知功能障碍的一个重要独立危险因素，它会引起机体脑组织供氧供血能力下降，降低参与脑细胞氧化还原反应的许多酶的活性，造成认知功能障碍。血液透析患者贫血的主要原因与肾脏促红细胞生成素减少及血液中红细胞生成抑制因子增多等有关，会直接或间接损伤神经系统，导致认知功能减退〔31〕。董伟等〔32〕研究肾衰竭患者应用促红细胞生成素治疗抗贫血治疗前后患者认知功能的变化，表明MHD患者贫血程度与认知功能障碍呈正比。

综上，我国MHD老年患者逐年增多，且年龄逐渐老年化，并多伴有心脑血管等基础疾病，故大多老年血液透析患者存在不同程度的认知功能下降，并且特点多样、机制复杂。老年因自身具有认知功能下降如年龄的增长、身体功能的退化等独立危险因素，因此认知损害的发病率及不良预后更显著，因此需要医务工作者对老年透析人群更加重视。及时早期关注患者认知功能，加强认知知识宣教，医护人员做到早发现早诊断，把认知治疗融入透析治疗中。