染色体2q33.1 区域遗传变异影响肺癌易感性机制研究

非小细胞肺癌（NSCLC）是中国人群发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。近十年来，全基因组关联研究（GWASs）已被广泛用于解析复杂疾病的易感机制。前期，南京医科大学沈洪兵院士团队在中国人群中开展了多项NSCLC GWAS，鉴定了20 余个NSCLC 发病相关的遗传变异，部分揭示了肺癌发病的遗传机制（Nature Genetics 2011，Nature Genetics 2012，The Lancet Respiratory Medicine 2019）。然而，GWASs 识别出的易感变异通常是标签变异，想要识别易感区域的致病变异和基因需要进行系统完善的功能评价。沈洪兵院士团队通过整合多组学数据对上述肺癌易感变异进行系统功能注释，发现位于染色体2q33.1 区域的caspase-8 基因功能证据最强，其第一个外显子区域的错义变异rs3769823（c.41A ＞ G,p.Lys14Arg）可引起caspase-8 的氨基酸序列改变，是潜在的致病性变异。

基于上述结果，研究团队运用分子生物学实验，分别从体内、体外水平探究caspase-8 突变型（caspase-8K14R）对肺癌细胞功能的影响，发现caspase-8K14R 对TRAIL 相关凋亡信号通路具有调控作用。该研究探讨了错义变异rs3769823 在肺癌发生中的作用，并阐明其影响肺癌发生的生物学机制，为深入理解肺癌的遗传易感性和防治提供了新思路。

该研究成果发表在Cancer Biology &Medicine 2022 年第9 期。

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