BRCA1/2 突变乳腺癌临床诊治新进展—机遇和挑战*

万琪婷 孙洁 胡丽 解云涛

BRCA1和BRCA2是乳腺癌迄今最常见的两个高外显率易感基因。携带BRCA1/2突变的乳腺癌具有发病年龄早、对侧（或双侧）乳腺癌发病率高、家族多个成员发病等特点，其临床表型及对辅助治疗的反应等方面与散发性乳腺癌存在较大差异。新近OlympiA试验证实BRCA1/2胚系突变可手术的原发性乳腺癌腺癌能从PARP 抑制剂辅助治疗中获益。该临床试验的结果推动了乳腺癌易感基因的检测，越来越多BRCA1/2突变乳腺癌患者将得到诊断，一方面为该领域的临床和基础研究提供极好的机遇，另外一方面如何对这些患者进行个性化的临床管理与治疗成为亟待解决的巨大挑战。本文将结合国内外研究及我国的人群数据，对BRCA1/2基因胚系突变频率及患病风险，以及BRCA1/2突变乳腺癌的手术方式选择、化疗方案和靶向治疗进展进行综述。

1 BRCA1/2 基因突变频率及特征

新近一项研究[1]总结了中国未经选择的8 627 例乳腺癌患者BRCA1/2基因全长检测结果，该研究还对二代测序基因检测为阴性的家族性和三阴性乳腺癌进行了大片段重排检测，研究表明大约6.0%的患者携带BRCA1/2致病性胚系突变。BRCA1/2突变频率与发病年龄、肿瘤家族史以及分子分型显著相关。早发性乳腺癌（≤40 岁）中BRCA1/2突变频率为9.7%；有乳腺癌家族史患者的突变频率为19.5%；有卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌家族史患者的突变频率分别为39.0%、11.1% 和12.8%。具有卵巢癌家族史的患者BRCA1突变频率极高（28.8%），而有胰腺癌和前列腺癌家族史的患者BRCA2突变频率相对较高。分子分型中，三阴性乳腺癌BRCA1/2突变频率最高（13.3%），HER2 阳性乳腺癌最低（2.5%），三阴性乳腺癌的BRCA1突变频率（9.5%）最高，表明大约60%的BRCA1突变乳腺癌表现为三阴性乳腺癌。无乳腺癌家族史的双侧乳癌患者BRCA1/2突变频率也显著高于单侧乳腺癌（27.4%vs.5.1%）。该研究对临床判断乳腺癌的BRCA1/2突变频率及选择患者进行BRCA1/2基因检测较有帮助。

尽管中国乳腺癌BRCA1/2突变频率与欧美人群整体突变频率相当，但不同于欧美人群中BRCA1突变频率高于BRCA2，中国乳腺癌BRCA2突变频率明显高于BRCA1，约为BRCA1的1.8 倍[2]。更重要的是，国内多个研究数据显示，中国BRCA1/2突变谱与欧美人群存在较大差异，有30%～40%的中国人群携带特异性突变位点[3]。最常见的特异性位点BRCA1c.5470_5477del（占所有BRCA1突变的14%～17%）被鉴定为中国汉族人群潜在的始祖突变[4]。

相比于非携带者，携带BRCA1/2基因胚系突变的女性乳腺癌发病风险显著增高。携带BRCA1和BRCA2胚系突变的中国健康女性70 岁累积发病风险分别为37.9%和36.5%，大约是非携带者发病风险的十倍[5-6]。近期一项研究显示，中国BRCA1和BRCA2突变乳腺癌患者70 岁卵巢癌累积发病风险分别为15.3%和5.5%，40 岁之前卵巢癌风险较低，而45 岁之后卵巢癌风险呈上升趋势[7]。

2 手术治疗

由于BRCA1/2基因突变的易感性，理论上对BRCA1/2突变的乳腺癌患者进行保留乳房手术，患侧保留的乳房有可能存在新发第二原发癌的风险。此外，BRCA1/2突变乳腺癌发生对侧乳腺癌的风险较高。因此，临床上BRCA1/2突变乳腺癌患者选择保乳手术主要问题包括：如果选择保乳手术，是否会增加同侧术后复发的风险，保乳手术相较于乳腺全切术是否影响患者的生存预后；患者是否需要行对侧乳房的预防性切除。

2.1 BRCA1/2 突变乳腺癌保乳治疗

目前BRCA1/2突变患者保乳治疗后同侧乳内复发率是否高于非携带者仍有争议[8-13]，须考虑患者的发病年龄、淋巴结状态、肿瘤大小、临床分期、分子分型、治疗因素、卵巢切除等混杂因素对研究结果的影响。一项为期10 年的多中心研究结果显示，BRCA1/2突变携带者和非携带者保乳治疗后十年累积乳内复发率分别为12%和9%（HR=1.37，P=0.19）。当排除进行卵巢切除的患者后，BRCA1/2突变携带者的乳内复发率高于非携带者（HR=1.99，P=0.04）[8]。另有研究显示，BRCA1/2突变患者的发病年龄和淋巴结状态是乳腺癌复发的重要预测因素，发病年龄每提前一年，局部复发相对风险提升至1.06 倍（95%CI：1.03～1.08，P＜10-4）；淋巴结阳性乳腺癌复发风险是淋巴结阴性乳腺癌的2.11 倍（95%CI：1.15～3.89，P=0.016）[14]。

目前比较BRCA1/2突变患者保乳与全切术后生存情况的研究相对较少。数项回顾性分析提示BRCA1/2胚系突变患者保乳治疗后生存不差于患侧乳腺全切者[15-17]。近期一项中国大样本回顾性队列研究分析了8 396 例未经选择的I～Ⅲ期乳腺癌患者（包括187 例BRCA1、304 例BRCA2和7 905 例非携带者），中位随访7.5 年后，也显示BRCA1和BRCA2突变患者保乳治疗后生存不差于全切[13]，BRCA1/2突变可能并非保乳治疗的禁忌证。2020 年ASCO 指南亦指出BRCA1/2 突变乳腺癌可以考虑进行保乳手术[18]。

2.2 BRCA1/2 突变患者对侧乳腺预防性切除

BRCA1/2突变患者对侧乳腺癌的发生风险高于非携带者。前瞻性研究表明BRCA1和BRCA2突变患者发生首次乳腺癌后20 年对侧乳腺癌发病风险分别为40%和25%[19]。中国BRCA1和BRCA2突变患者在首次诊断乳腺癌后发生对侧乳腺癌10 年累积风险分别为15.5% 和17.5%，而非携带者为3.2%，BRCA1/2突变患者对侧乳腺癌发病风险约为非携带者的5 倍[20]。首次发病年龄、乳腺癌家族史是对侧乳腺癌发生风险的重要相关因素。研究表明，首次乳腺癌发病年龄＜40 岁的BRCA1/2突变患者发生对侧乳腺癌的10 年累积风险显著高于40 岁以后发病的突变患者[21]。两名或两名以上一、二级亲属有乳腺癌家族史的患者发生对侧乳腺癌的风险约为无家族史患者的2 倍（BRCA1：HR=1.99，95%CI：1.41～2.82，P＜0.001;BRCA2：HR=1.91，95%CI：1.08～3.37，P=0.02）[19]。

大量研究表明预防性对侧乳腺切除可降低BRCA1/2突变乳腺癌患者90%以上的对侧乳腺癌发生风险。回顾性分析结果也提示，预防性对侧乳腺切除可提高BRCA1/2突变患者的总生存和乳腺癌特异生存。近十年，保留乳头乳晕的乳腺切除术（nipplesparing mastectomy，NSM）在乳腺癌患者中应用愈加广泛。相关研究表明携带BRCA1/2突变的乳腺癌患者采取保留乳头乳晕的预防性对侧乳腺切除后，极少发生对侧乳腺癌，故该术式的安全性较好[22]。此外，Yao 等[23]回顾性分析201 例接受NSM 的BRCA1/2突变患者，结果超过80%的患者实施该手术方式后未出现并发症，仅有少数患者发生皮瓣坏死（2.5%）、乳头乳晕复合体丢失（1.8%）等并发症。此外，约70%的BRCA1/2突变携带者行预防性乳腺切除后会选择重建[24]。乳房重建可以采用硅胶假体植入和自体皮瓣移植的方法，目前大部分患者采用1 期硅胶植入重建。术后乳房重建可以提高患者的自尊和外形满意度，发生重建相关并发症后再进行二次手术则会降低患者的满意度[25]。

针对BRCA1/2突变乳腺癌患者手术方式选择的决策过程中，须综合BRCA1/2突变患者首次发病年龄、乳腺癌家族史以及预期寿命等因素，充分告知患者同侧复发以及对侧乳腺癌发病风险，结合患者意愿推荐保乳手术或乳腺全切术。

3 铂类化疗

BRCA1/2基因在DNA 双链断裂的同源重组修复通路中发挥重要作用。铂类药物可引起DNA 交联，导致DNA 双链断裂，进而引起肿瘤细胞死亡。Ⅲ期临床试验TNT 研究比较了BRCA1/2胚系突变晚期三阴性乳腺癌患者分别接受单药卡铂和多西他赛解救治疗方案后的客观缓解率，在BRCA1/2胚系突变亚组中，卡铂相较于多西他赛能显著提高患者的客观缓解率（68%vs.33.3%，P=0.03）和无进展生存期（6.8 个月vs.4.4 个月，P=0.002）[26-27]。近期法国一项多中心真实世界队列研究[27]比较了晚期HER2 阴性乳腺癌一线化疗含铂方案和无铂类方案的预后，所有患者在一线化疗开始时已知BRCA1/2胚系突变状态，一线含铂化疗方案可以显著改善BRCA1/2胚系突变患者（n=300）的无进展生存期（HR=0.54，95%CI：0.4～0.73；P＜0.001）和总生存期（HR=0.70，95%CI：0.49～0.99；P=0.047），特别是在激素受体阳性/HER2 阴性亚组（n=168）；而对于BRCA1/2胚系突变野生型的患者，无论是否接受含铂方案，预后均无差异。但在早期乳腺癌中，铂类对BRCA1/2胚系突变乳腺癌的作用仍存在争议。早期国外小样本回顾性研究表明，BRCA1/2胚系突变三阴性乳腺癌对铂单药新辅助化疗的完全病理缓解率（pathological complete response，pCR）高于其他化疗药物[28-29]。一项国内的回顾性队列研究纳入102 例BRCA1/2突变的乳腺癌患者，结果发现在蒽环序贯紫杉的新辅助化疗方案基础上加入卡铂可显著提高BRCA1/2突变三阴性乳腺癌患者的生存获益（无复发生存：HR=0.24，95%CI：0.06～0.91，P=0.035；无远处转移生存：HR=0.17，95%CI：0.03～0.80，P=0.025）[30]。GeparSixto 研究纳入Ⅱ～Ⅲ期未经治疗的三阴性乳腺癌和HER2 阳性乳腺癌患者，在紫杉联合蒽环新辅助治疗的基础上随机加用卡铂，在三阴性乳腺癌亚组（n=291）中，BRCA1/2突变患者的pCR 率尽管显著高于非突变患者（66.7%vs.36.4%，P=0.008），但加入卡铂后pCR 率和无病生存未进一步的提升[31]。因此，携带BRCA1/2突变的早期乳腺癌患者加用铂类是否有生存获益，尚需针对BRCA1/2突变患者的前瞻性临床研究来证实。

4 靶向治疗

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PAPR）广泛参与DNA 损伤修复、转录调控和染色质重构等重要的生理学过程，在DNA 单链断裂的识别和修复中发挥重要作用。当抑制肿瘤细胞中的PARP 后，DNA 单链断裂损伤积累成为双链断裂，同源重组修复功能缺陷的肿瘤细胞则无法进行修复，从而引起细胞凋亡，而DNA 双链断裂损伤修复功能正常的细胞则能继续存活。利用合成致死机制研发针对PARP 的小分子抑制剂为同源重组修复通路缺陷，特别是BRCA缺陷的肿瘤提供了可行的靶向治疗思路。过去5 年间，OlympiAD 和EMBRACA两项Ⅲ期临床试验公布了PARP 抑制剂应用于BRCA1/2突变晚期乳腺癌的疗效。最新一项多中心Ⅱ期临床研究比较了49 例BRCA1/2胚系突变晚期乳腺癌患者分别接受奥拉帕尼和维持化疗后的生存结局，结果提示，BRCA1和BRCA2胚系突变患者采用奥拉帕尼解救治疗后进展或死亡风险分别减少64% 和63%，该结果优于OlympiAD 试验结果的42%[32]。本文主要讨论靶向治疗药物在BRCA1/2突变可手术的原发性乳腺癌中的临床应用进展。

4.1 PARP 抑制剂应用于辅助治疗

2021 年6 月公布的OlympiA 研究是第一个成功将PARP 抑制剂应用于原发性可手术乳腺癌治疗的多中心Ⅲ期随机对照临床试验[33]。该研究共入组1 836 例高复发风险、携带BRCA1/2胚系突变、HER2 阴性的原发乳腺癌患者，其中包括200 余例来自中国的患者。高复发风险包括新辅助化疗后nonpCR 或辅助化疗后≥ pT2 或≥ pN1 的三阴性乳腺癌，以及新辅助化疗后non-pCR（CPS+EG 评分≥3）或辅助化疗后≥pN2 的激素受体阳性乳腺癌患者。所有患者均完成手术治疗和至少6 个周期含蒽环和/或紫杉的（新）辅助化疗，然后随机分配口服1 年奥拉帕尼（300 mg bid）或安慰剂治疗。中位随访2.5 年的中期分析结果显示，与安慰组相比，奥拉帕尼组无浸润性疾病生存（85.9%vs.77.1%，P＜0.001）和无远处疾病生存（87.5%vs.80.4%，P＜0.001）均得到显著改善。据此，美国NCCN 乳腺癌临床指南和美国ASCO-ASROSSO 遗传性乳腺癌临床诊疗指南均推荐奥拉帕尼应用于高复发风险BRCA1/2胚系突变HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗[34]。该研究结果扩大了PARP抑制剂的获益人群，推动了临床乳腺癌患者的BRCA1/2基因检测。

4.2 PARP 抑制剂应用于新辅助治疗

2018 年开展的Ⅱ期、单臂、非盲临床试验NEOTALA 探索了PARP 抑制剂单药他拉唑帕尼用于BRCA1/2胚系突变且HER2 阴性早期乳腺癌的新辅助治疗效果，该研究中期入组20 例患者（14 例BRCA1和4 例BRCA2），其中包括15 例三阴性和5例激素受体阳性患者，患者服药6 个月后进行手术治疗，结果发现经过单药他拉唑帕尼新辅助治疗后，53%的患者达到pCR[35]。2021 年美国临床肿瘤学会报道了该研究的最新进展[36]，纳入的61 例患者行单药他拉唑帕尼新辅助治疗的pCR 率为45.8%～49.2%，与蒽环联合紫杉新辅助化疗方案的pCR 率相当，且耐受良好。NEOTALA 研究显示PARP 抑制剂单药在早期乳腺癌新辅助治疗中与蒽环联合紫杉标准化疗方案的pCR 率相当，但其结论仍需进一步的Ⅲ期研究结果证实。

在BRCA 缺陷小鼠异种移植模型的临床前研究中，PARP 抑制剂维利帕尼（ABT-888）被证实能够与化疗药物和放疗协同增加抗肿瘤活性[37]。虽然Ⅱ期临床研究I-SPY 2 显示在常规化疗方案基础上，应用维利帕尼联合卡铂可显著提高HER2 阴性乳腺癌新辅助化疗pCR 率，但该研究未明确BRCA1/2基因突变状态[38]。另一项Ⅲ期临床随机对照研究BrighTNess 纳入70 例BRCA1/2突变患者，在紫杉联合卡铂新辅助化疗基础上，不加入或加入维利帕尼的pCR 率分别为50%和57%，两组的pCR 率无显著性差异[39]。2021 年ESMO 会议公布的4.5 年长期随访结果（Abstract 1 190）显示，增加维利帕尼未改善无事件生存率（78.2%vs.79.3%）。该研究结果提示，对于携带BRCA1/2突变的早期乳腺癌患者，在新辅助化疗基础上额外添加PARP 抑制剂是否具有生存获益尚需进一步的研究。

2021 年OHSU 肿瘤中心开始开展阿西贝利和尼拉帕尼联合应用于激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌新辅助治疗的Ⅰ期临床试验（NCT04481113），但该研究并未明确BRCA的突变状态。

4.3 PARP 抑制剂适应证的扩大

绝大多数乳腺癌易感基因在同源重组通路中发挥重要作用，除BRCA1/2胚系突变外，携带BRCA1/2体系突变/甲基化以及其他易感基因胚系/体系突变/甲基化的乳腺癌理论上也可受益于PARP 抑制剂治疗。2020 年TBCRC 048 Ⅱ期研究公布了奥拉帕利扩展试验的结果（n=54），仅在11 例PALB2胚系突变和16 例BRCA体系突变的晚期乳腺癌患者中观察到奥拉帕利获益，客观缓解率分别为82% 和50%；而在ATM、CHEK2突变患者中无获益[40]。这提示并非所有同源重组相关易感基因胚系突变乳腺癌均能从PARP 抑制剂治疗中获益。除BRCA1/2胚系突变外，PALB2胚系突变和BRCA1/2体系突变晚期乳腺癌患者是潜在的PARP 抑制剂获益人群。

4.4 PARP 抑制剂耐药研究

PARP 抑制剂在临床使用中存在的耐药问题也需要进一步探索。有研究对EMBRACA 临床试验中的BRCA1/2突变患者肿瘤样本进行基因组特征分析，发现BRCA基因杂合性缺失、DNA 损伤修复基因突变负荷以及肿瘤的同源重组修复缺陷与PARP 抑制剂他拉唑帕尼治疗的疗效无相关性[41]。目前有研究认为，PARP 抑制剂获得性耐药可能与以下三种机制相关：逆转突变或表观遗传改变导致的同源重组通路功能恢复；药物流出泵上调、PARP1 突变等药物/靶点改变；复制叉稳定性的恢复[42]。基于以上假说，研究人员尝试在体内、体外试验中探索联合免疫治疗、放疗、靶向药物等方法来克服PARP 抑制剂的耐药问题，相关的临床试验也正在开展中。PARP 抑制剂耐药机制的探索仍处于临床前或临床早期阶段，且大多数临床数据来自于晚期肿瘤二线治疗，可能与化疗存在交叉耐药，未来PAPR 抑制剂在一线治疗中的耐药情况以及与其他药物的联合应用疗效值得关注。

5 免疫治疗

有研究发现在三阴性乳腺癌中，BRCA1突变患者的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）水平和肿瘤突变负荷均高于非突变患者，而且前者关键的免疫相关基因PDCD1和CTLA4表达水平也高于后者[43]。该研究还通过Brca1缺陷小鼠模型发现，联合免疫检查点抑制剂（抗PD-1 和抗CTLA4）和铂类化疗药物可活化机体抗肿瘤免疫反应，降低Brca1缺陷小鼠乳腺肿瘤的生长速度[43]。但也有研究结果与之不同，发现BRCA1突变的三阴性乳腺癌TILs 评分、PD-1 和PD-L1 表达水平与非突变患者相比并无显著差异[44]。目前尚无前瞻性研究结果支持BRCA1/2突变乳腺癌可获益于免疫治疗。

6 结语与展望

综上所述，近期BRCA1/2突变乳腺癌的临床诊治取得了重要进展，但仍面临一系列的挑战。中国乳腺癌患者BRCA1/2突变谱不完全等同于欧美群体，这些差异是否影响中国BRCA1/2突变乳腺癌患者的靶向治疗效果，尚需更多的临床数据。其次，寻找预测BRCA1/2突变乳腺癌对PARP 抑制剂敏感性的方法和标志物有利于更加精准地挑选潜在获益人群。尽管BRCA1/2突变乳腺癌患者可以考虑保乳手术，但与患者充分讨论对侧乳腺癌风险以及是否采用预防性对侧乳腺切除也很重要，因此预测BRCA1/2突变患者的对侧乳腺癌风险可以更好地指导患者对手术方式的选择。最后，针对激素受体阳性、HER2 阴性且携带BRCA1/2突变的乳腺癌，CDK4/6 抑制剂和PARP 抑制剂是否可以联合应用（同时或序贯）也是未来临床研究的方向。此外，PARP 抑制剂和化疗、免疫治疗的联合应用同样需要前瞻性研究进一步探索。因此，目前亟需整合国内资源开展相关临床研究，解决BRCA1/2突变乳腺癌临床诊治中所面临的问题与挑战。