丰富环境对慢性低灌注性认知障碍保护作用的机制研究进展

刘环环，高静，苏凯奇，冯晓东，*

慢性低灌注（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）又称慢性脑缺血（chronic cerebral ischemia，CCI），指大脑的血流量长期处于低灌注状态，是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）患者普遍存在的一种病理生理状态。CCH已被确定为是认知障碍发展至关重要的初始条件之一［1］。目前研究表明，脑灌注不足引起的能量代谢紊乱、神经胶质激活、细胞自噬及凋亡、氧化应激、神经元损伤和白质病变是导致认知障碍的病理生理机制。因此，预防和减轻低灌注引起的脑组织损害是改善认知障碍的重要措施。

丰富环境（environmental enrichment）指与标准环境相比，通过增加物理刺激、社交活动、感觉刺激、探索及引入新刺激等方式以增强治疗目标的感觉、知觉和社会交往能力［2］。大量动物研究表明，丰富环境干预能减轻CCH造成的脑组织损伤，促进缺血脑区的神经生长和功能恢复［3］，但具体的作用机制仍未清楚，故本文将对丰富环境在CCH引起的认知障碍中发挥的保护作用的可能机制进行总结，以期为CCH导致的认知障碍的研究和治疗提供新的思路。

本文以“丰富环境、富集环境、慢性低灌注、慢性脑低灌注、阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑卒中、自噬、氧化应激、血-脑脊液屏障、表观遗传、突触可塑性”为中文关键词和“Environmental environment、chronic cerebral hypoperfusion、CCH、chronic cerebral ischemia、CCI、Cognitive impairment、Cognitive dysfunction、Alzheimer's disease、AD、Vascular dementia、VaD、Stroke、Autophagy、Oxidative stress、Bloodbrain barrier、Epigenetics、Synaptic plasticity”为英文关键词，检索PubMed、Web of Science、EMBase、Cochrane Library、EBSCO、SinoMed、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网；检索时间为建库至2021年12月；文献的纳入标准：慢性低灌注与认知障碍有关的临床研究、基础研究和文献研究；文献的排除标准：重复发表的文献、无法获取全文和数据的文献、质量较差及陈旧的文献等。

1 丰富环境发挥保护作用的机制

1.1 丰富环境调控细胞自噬 自噬是一种溶酶体介导的细胞内蛋白降解，主要包括自噬小体形成、自噬小体与溶酶体融合、溶酶体内自噬小体降解，这一过程被称为自噬通量［4］。其中溶酶体降解途径在细胞生理学中起着至关重要的作用，包括适应代谢应激、清除危险物质（蛋白质聚集体、受损的细胞器、细胞内病原体）、分化和发育过程中的更新以及预防基因组损伤等这些功能，与感染、癌症、神经退行性疾病、血管性疾病衰老和自身免疫性疾病的发生、发展密切相关［5］。

CCH通过上调自噬通量相关蛋白的表达，增加自噬空泡的形成，而自噬过度激活诱导的海马神经元死亡是造成缺血后认知障碍发生的重要途径［6］，因此，调控相关自噬蛋白的表达，避免自噬过度激活是改善认知损伤的有效方法。动物研究发现，丰富环境不仅能通过上调大鼠大脑中动脉闭塞半暗带区自噬/溶酶体通路中Beclin-1的表达和微管相关蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值启动自噬过程，还能增强溶酶体相关膜蛋白-1、组织蛋白酶-B、组织蛋白酶-D的溶酶体活性，降低泛素和p62的表达，促进自噬体与溶酶体的融合，进而加强自噬活性和自噬降解，减轻脑缺血/再灌注造成的神经损伤［7］。

1.2 丰富环境调控表观遗传机制 表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和microRNA（miRNA），在不改变DNA序列的情况下产生可遗传的表型变化。由表观遗传学控制的基因出现异常的表达模式是导致自身免疫性疾病、癌症和神经退行性疾病的重要因素。

1.2.1 DNA甲基化 DNA甲基化是DNA甲基转移酶（Dnmts）将甲基部分添加到位于CpG二核苷酸内的胞嘧啶的过程，在调节基因表达中起着重要作用。大量研究表明，DNA甲基化调节的神经元基因表达与学习和记忆密切相关［8-9］。研究发现，环境因素能够以基因/启动子特异性方式促进 DNA 甲基化的变化，上调Dnmts在神经元中的表达，增加海马基因DNA甲基转移酶3、组蛋白脱乙酰酶基因、沉默信息调节因子2相关酶（silent information regulator factor 2-related enzyme 1，SIRT）2及SIRT6的甲基化而增强海马突触的可塑性，改善老化小鼠倾向8（SAMP8）模型小鼠的学习和记忆障碍［10］。

1.2.2 组蛋白乙酰化 组蛋白乙酰化是受组蛋白乙酰酶和组蛋白去乙酰酶调控的一种翻译修饰，主要发生在组蛋白3和组蛋白4的N末端赖氨酸残基ε氨基上［11］。染色质控制的组蛋白乙酰化能增加新蛋白质的形成和突触可塑性，在学习和记忆的形成及维持中发挥着重要作用。NEIDL等［12］发现丰富环境可通过诱导组蛋白乙酰酶的整体活性并抑制组蛋白去乙酰酶的活性，提高背侧海马组蛋白H3和H4乙酰化水平，进而调控脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）启动子Ⅰ，增加BDNF在海马中的表达而增强海马的突触可塑性，改善因衰老引起的认知缺陷。此外，丰富环境也能逆转磷酸化的环腺苷酸反应元件结合蛋白（cyclic AMP response-element binding protein，p-CREB）和其结合蛋白水平下降的问题，增强GluN2B基因启动子组蛋白乙酰化程度，从而增加海马GluN2B mRNA转录和蛋白表达，增强基底前脑-海马胆碱能回路中与胆碱乙酰转移酶（ChAT）基因M启动子结合的组蛋白H3乙酰化，提高乙酰胆碱（Ach）和ChAT在基底前脑-海马胆碱能回路的表达，维持乙酰化稳态，减轻认知障碍［11，13］。

1.2.3 miRNA miRNA是一种通过靶向mRNA转录调控基因表达的非编码小RNA分子家族中的一员，能在细胞水平上调控复杂的生物网络，其具有转录后调控基因表达的功能，并参与多种疾病的发生、发展。越来越多的研究表明，miRNA可通过调控多种基因的表达影响学习和记忆能力，在认知功能的正常发挥中扮演着重要角色，其异常表达是导致认知功能下降的重要因素。

miR-134是一种受Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶的SIRT1负调控的脑特异性miRNA，在调节突触可塑性中起关键作用［14］。QIAN等［15］发现丰富环境能通过激活海马中SIRT1/miR-134信号通路，增强其下游效应分子BDNF和突触可塑性相关蛋白突触后致密物质95（PSD-95）及突触蛋白（SYN）的表达，增加树突棘的密度和分支数量，增厚突触后密度等促进海马突触结构的可塑性改善，进而减轻慢性不可预测的压力造成的抑郁行为和认知缺陷。

miR-132是中枢神经系统内特征明确的miRNA之一，被认为是神经元健康的多因素调节器，其除了能促进树突树枝化和神经突生长及增加树突棘的宽度，还能控制tau蛋白的代谢和整体神经元活力。敲除miR-132基因会损害小鼠的突触传递和可塑性，降低小鼠的学习和记忆力［16］。研究发现，丰富环境能改善AD模型小鼠的学习、记忆能力，其机制为丰富环境通过上调miR-132，抑制组蛋白脱乙酰基酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）的表达进而减少淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）加工和tau蛋白磷酸化，并诱导海马长时程增强（long-term potentiation，LTP）和防止Aβ低聚物抑制长时程增强，增强海马的突触可塑性［17］。

此外，丰富环境不仅能增加蛛网膜下腔出血大鼠额叶突触可塑性相关miRNA水平，刺激内源性骨髓间充质干细胞/基质细胞分泌外泌体miR-146a，抑制白介素1受体相关激酶（interleukin 1 receptor-associated kinases，IRAK1）、核因子κB（NF-κB）和肿瘤坏死因子α在星形胶质细胞中表达，减轻星形胶质细胞的炎性反应，预防糖尿病引发的认知障碍［18-19］。

1.3 丰富环境抑制氧化应激 氧化应激是神经退行性疾病和正常衰老过程的主要介质，参与了多种疾病的发展过程。长期的CCH会导致线粒体功能障碍和氧化代谢紊乱，致使线粒体不断产生活性氮（reactive nitrogen species，RNS）和活性氧（reactive oxygen species，ROS），而ROS的过多产生会导致大分子（包括DNA、蛋白质和膜脂）累积、氧化、损伤，最终造成神经元死亡［20］。因此，采取积极有效的干预方式抑制氧化应激和炎性反应能减轻神经功能的损伤。有研究显示，丰富环境可以改善氧化应激和降低炎性反应，限制心血管危险因素，改善内皮稳态、情绪和认知［21］。

核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）-抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）/NF-κB信号通路是调控氧化应激和炎性反应的重要途径。研究发现，丰富环境可通过激活Nrf2-ARE信号通路，增加海马组织中Nrf2mRNA、血红素加氧酶 -1和醌氧化还原酶-1基因的表达，降低丙二醛（MDA）的水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平，减少ROS的产生，降低氧化应激反应带来的神经损害。同时，丰富环境也能激活NF-κB的炎症信号通路，抑制NOD样受体蛋白-3炎性小体活化，下调海马CD68和NLRP3炎性小体相关蛋白的表达，降低白介素（IL）-1β和IL-18水平，缓解脂多糖小鼠的认知障碍［22-23］。

1.4 丰富环境保护血-脑脊液屏障 血-脑脊液屏障由大脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞足突、周细胞、内皮细胞间紧密连接和基底膜组成，其能限制经血液传播的神经毒素进入大脑，且有助于消除内部产生的有害物质，从而避免神经元损伤，并维持大脑微环境稳定，对维持中枢神经系统正常功能至关重要［24］。血-脑脊液屏障损伤是CCH诱导的认知障碍的关键病理、生理因素［25］。因此，维持和加强血-脑脊液屏障结构和功能的完整性被认为是改善CCH后认知功能的一种有前景的策略。

紧密连接是维持血-脑脊液屏障完整性的重要脑微血管内皮特性。CCH后紧密连接相关蛋白ZO-1、Claudin-5和occludin的表达降低，而调节这些蛋白可以降低CCH诱导的血-脑脊液屏障通透性过高，进而改善认知障碍。研究发现丰富环境可通过持续激活内皮细胞中Wnt/β-连环蛋白信号通路，增加血-脑脊液屏障紧密连接相关蛋白ZO-1和Claudin-3的表达，并抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表达，降低其对紧密连接蛋白的降解，减轻血-脑脊液屏障超微结构的损伤［26］。

极低的囊泡胞吞率是维持血-脑脊液屏障完整性的另一个重要的脑微血管内皮特性，其对于维持血-脑脊液屏障的屏障功能至关重要，而周细胞调控的因子超家族结构域（major facilitator super family domain containing 2a，Mfsd2a）蛋白是维持这种作用的关键。QU等［27］研究血-脑脊液屏障功能的时空发育时发现，Mfsd2a影响血-脑脊液屏障形成的整个过程，基因消融Mfsd2a会导致从胚胎期到成年期血-脑脊液屏障渗漏，而不破坏紧密连接。CCH造成Mfsd2a表达降低，囊泡数量、增强囊泡胞吞率增加，进而升高血-脑脊液屏障通透性，加重神经功能损伤。目前，虽没有研究发现丰富环境是否会影响Mfsd2a的表达、改变囊泡的胞吞率以调节血-脑脊液屏障的功能，但电镜检查结果显示丰富环境能减少脑缺血引起的毛细血管内皮小泡数量、降低周细胞覆盖率、减轻基底膜的累积厚度和星形细胞末梢的水肿，改善血-脑脊液屏障在毛细血管中的缺血性损伤［28］。

1.5 丰富环境促进神经和血管重建 神经和血管重建是CCH后各种脑组织损伤重建的过程，主要包括血管生成和神经发生。血管生成和神经发生是神经血管重建的生理学基础，在损伤组织修复和各功能障碍的康复中发挥着至关重要的作用。

1.5.1 血管生成 血管生成指从已有的血管形成新的微血管，是修复损伤血管的主要方式，受多种促血管生成因子的调节。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的血管生成因子，在促进内皮细胞有丝分裂、增殖、迁移、分化、存活和毛细血管形成中发挥重要作用［29］。VEGF通过影响血管内皮生长因子1（Ang-1）和血管内皮生长因子2（Ang-2）以调节血管生成［30］。Ang-1是来源于周细胞的旁分泌信号，在血管发育后期能促进其成熟和稳定；Ang-2是Ang-1的内源性拮抗剂，主要在血管内皮细胞中表达，其过表达能增加血管生成过程中的不稳定性因素［31］。研究表明，丰富环境能增加VEGF和Ang-1的蛋白表达，并抑制Ang-2的表达，而Ang-1表达的增加和VEGF的内源性刺激的协同作用能缓解内皮功能障碍、上调内源性一氧化氮合酶、促进祖细胞的增殖和分化、诱导内源性血管的生成［32］。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路是调节细胞增殖、迁移、分化和葡萄糖代谢的重要信号通路，由一系列蛋白激酶和转录因子组成，而糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3）和β-catenin是其重要的下游效应分子，其对血管神经的有益作用已得到证实。研究发现，丰富环境能通过激活PI3K-Akt通路诱导其下游效应蛋白GSK-3α/β在Ser21/9处磷酸化，导致GSK-3失活并减弱β-catenin磷酸化，促进内皮细胞迁移、毛细血管形成等修复缺血造成的血管损伤［28］。

1.5.2 神经发生 神经发生是从内源性神经干/祖细胞产生新的功能性神经元的过程，这对于修复受损的脑组织至关重要。室管膜下区产生的神经母细胞向损伤部位定向迁移是修复成年脑损伤的重要方式，其受各种引导因子的调控，如信号传感器和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3）、睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、VEGF和钙蛋白酶 1等［33］。STAT3是转录因子STAT蛋白家族的成员，可协调和整合细胞外的刺激信号，并参与多种细胞类型的生长和分化。STAT3介导了CNTF的抑制，而内源性CNTF可刺激室管膜下区正常神经母细胞的形成，促进成年中枢神经系统的神经发生［34］。研究表明，丰富环境通过抑制钙蛋白酶1的活性，增加缺血脑区磷酸化信号传感器和转录激活因子3（p-STAT3）的表达，进而激活缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）/VEGF信号通路而促进活化星形胶质细胞产生和分泌高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1，HMGB1）。星形细胞HMGB1能促进神经前体细胞增殖和神经元分化，最终促进缺血后各神经功能障碍的恢复［35］。

Netrin-1和Slit-2是具有吸引和排斥性的轴突引导因子，在血管生成和神经新生中起着至关重要的作用。ZHAN等［28］对轴突引导因子的检测发现，丰富环境干预能增加卒中大鼠梗死区周围组织中Netrin-1/DCC 和Robo-1/Slit-2 表达，该结果表明轴突引导信号可能参与脑缺血损伤后丰富环境诱导的血管生成和神经发生。

综上发现，丰富环境可通过不同的途径参与脑损伤后神经和血管的再生过程，促进损伤血管神经的重建。

1.6 丰富环境增强突触可塑性 突触可塑性是指神经元连接强度的活动依赖性变化，长期以来被认为是学习和记忆的重要组成部分，主要包括突触结构的可塑性和突触传递功能的可塑性。

1.6.1 突触结构的可塑性 突触结构的可塑性是指新的突触联系和新的传递功能建立的过程，主要表现在突触活性区数量与面积的改变、突触间隙的变化以及各种亚细胞结构的改变。神经生长因子和突触可塑性相关蛋白是调控这一过程的重要神经递质，如BDNF，其是大脑中分布最广泛的神经生长因子，与BDNF高亲和力受体原肌蛋白相关激酶B（tropomysin related kinase B，TrKB）相结合能调控神经元的分化、突触的发生和可塑性［36］。大量研究表明，啮齿动物暴露于丰富环境中可以提高其学习和记忆能力［37］，该作用机制是上调BDNF的表达，促进其与高亲和力受体TrKB的结合，进一步激活BDNF-ERK信号通路，增加海马区突触相关性蛋白GAP-43、GluA1、Homer-1b/c的表达，促进突触的发生和轴树突的生长发育［38-39］。

1.6.2 突触传递功能的可塑性 突触传递功能的可塑性是指突触的反复活动引起的传递效率的升高和降低，包括LTP和长时程抑制（long-term depression，LTD），被认为是学习、记忆形成的基础，是记忆过程中神经元电生理活动的客观指标［40］。LTP的形成和维持受突触前神经递质的释放和突触后相关受体的共同作用，主要包括谷氨酸、突触后致密物质等，其中谷氨酸是中枢神经系统最重要的内源性兴奋性神经递质，其受体之一N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是学习记忆和神经系统可塑性的关键物质，也是学习记忆的关键递质［41］。研究发现，丰富环境能上调LTP依赖性受体NMDAR的表达，提高神经元内Ca2+水平，并启动下游AID基因表达，促进AID释放激活素ActA。反之，ActA又能增加海马神经元内Ca2+向突触后膜内流，促进NMDAR磷酸化并诱导LTP增强，参与突触可塑性的调控［42］。

目前虽已有大量研究证实短期或周期性的暴露在丰富环境中能够显著增加CA1区和齿状回中棘突的数量、树突的分支、诱导LTP、降低LTD幅度和增加Schaffer细胞侧支通路的连接等，以增强细胞兴奋性和突触传递性，但长期处于丰富环境时是否具有同样的作用仍值得进一步探索。

2 丰富环境在认知障碍中的应用

2.1 AD AD是以2种错误折叠的蛋白质β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白沉积为主要病理特征的神经退行性疾病，是造成痴呆的首要病因［1］。Aβ和tau蛋白的积累与神经炎症、糖代谢紊乱、自噬功能障碍和遗传表观机制等密切相关［41］。研究表明，环境因素变化导致的遗传表观机制的改变是造成与记忆相关的基因异常转录的重要原因［43］。丰富环境作为较好改变的饲养环境，其对AD的治疗作用已在动物实验中得到证实［44-45］。研究发现，丰富环境能抑制缺血引起的淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，βAPP）细胞毒片段的表达，降低Aβ负荷和减少Aβ积累，并提高Aβ降解内肽酶的水平，减少Aβ沉积和加速现有Aβ沉积的清除，改善脑缺血诱导痴呆大鼠的学习与认知能力［44］。GRIÑÁN-FERRÉ等［45］研究发现，8周的丰富环境干预能提高5xFAD小鼠的空间记忆和识别记忆能力，其机制为丰富环境改变DNA的甲基化和组蛋白乙酰化，抑制β-c末端片段和tau蛋白的过度磷酸化，促进BDNF、突触可塑性相关蛋白PSD-95和SYN的表达，增强神经的可塑性。此外，NAKANO等［46］研究发现丰富环境能通过上调血清中γ干扰素（IFN-γ）的水平，增强外泌体miR-146a在脉络丛的分泌。miR-146a是具有抗炎作用的miRNA，其通过负反馈调节NF-κB信号通路，抑制小胶质细胞M1表型的极化，改善AD小鼠的认知情况。

综上发现，丰富环境可通过多种途径改善AD引起的认知缺陷，但其对Aβ沉积的影响存在分歧。JANKOWSKY等［47］观察到在广泛突触活性的影响下，丰富环境可增加转基因AD模型小鼠中Aβ的积累；SALMIN等［48］也发现丰富环境对不同年龄AD模型大鼠中Aβ的影响也存在差异。故今后应对丰富环境在不同的动物模型和各年龄段的作用机制进行探索。

2.2 VaD VaD主要由CCH引起。脑血流减少引起的CCH会导致脑组织缺氧而激活胶质细胞，造成免疫细胞浸润和能量消耗，而这些变化引起的氧化应激、神经炎症、血-脑脊液屏障破坏和谷氨酸兴奋性毒性诱导的神经元凋亡和突触活性变化是导致认知和执行功能下降的主要因素［49］。目前，在临床上并未发现预防和治疗这种神经障碍的有效药物。因此，非药物治疗和生活方式的改变对控制VaD至关重要。

作为生活方式改变的早期干预，丰富环境是一种广泛应用于动物研究的多靶点康复方法。研究发现，丰富环境通过NMDAR-Ca2+-ActA通路激活海马和皮质中ActA，活化的ActA不仅能上调NMDAR、NR2A和NR2B在海马和皮质中的表达，还能激活Wnt/β-catenin信号通路，增加突触相关蛋白GAP43、SYN、PSD-95和MAP-2的表达，从而调节突触结构和功能可塑性的发生［43］。同时，丰富环境还能阻断TLR4-p38MAPK 通路的激活，抑制toll样受体4（TLR4）、髓系分化因子88（MYD88）和磷酸化的p38丝裂原活化蛋白激酶（p-p38MAPK）和促凋亡蛋白Bax的表达，减少肿瘤坏死因子α和IL-1β的分泌，减轻炎症和凋亡对永久性双侧颈总动脉闭塞小鼠的神经元和认知的损伤［50］。此外，丰富环境也能改善脑微血管破碎、抑制星形胶质细胞的活化，降低MMP-9表达和增加CCH后ZO-1表达，维持血-脑脊液屏障结构和功能的完整性，改善CCH造成的认知缺陷［51］。

2.3 脑卒中后认知障碍 脑卒中后认知障碍是缺血性脑卒中常见的并发症之一，主要表现为记忆力减退、执行功能下降、注意力、定向和言语功能障碍，严重影响患者康复训练的主动参与性，延长患者的住院时间，增加家庭经济负担和社会负担。

缺血诱发的氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性、钙超载、血-脑脊液屏障破坏及自噬和凋亡是造成神经元死亡、导致脑卒中后认知障碍的主要因素［52］。越来越多的研究表明，丰富环境可通过影响上述诱因减轻脑卒中后认知障碍患者的认知缺陷。ZHAN等［28］在大鼠脑缺血后的2 ～7、8 ～14、15 ～30 d进行3阶段的丰富环境治疗后，MRI检查发现与标准饲养环境相比，丰富环境能提高大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MACO）大鼠模型海马和皮质的存活质量，增加大脑前动脉、同侧颈内动脉和前交通动脉血流，缩小脑梗死面积，改善MACO大鼠的神经功能评分和学习记忆能力。

此外，丰富环境还能通过上调α7-烟碱乙酰胆碱受体（α7-nAChR）表达，激活胆碱能抗炎途径和Nrf2-ARE信号通路抑制IL-1β、IL-6炎性因子的释放，增加抗氧化物SOD、GSH的表达，减轻炎性反应和氧化应激造成的神经元损伤，发挥神经保护作用［22，53］。

3 总结

综上所述，丰富环境作为一种非药物干预疗法被广泛地应用于动物研究中，其原因是动物研究的饲养环境单调，便于通过多种方式构建多元素的丰富饲养环境以改变传统的饲养条件，增加动物生活的趣味性和新鲜感。但与动物单调的饲养环境相比，人类本身的生活环境就是丰富多彩的，要通过改变人类的生活环境进行干预治疗相对较困难，故丰富环境在临床治疗中的应用相对局限。因此，在今后的研究中应与先进的科技相结合，如虚拟现实、人机互动及康复机器人等，改变传统的康复训练环境并根据患者的兴趣制订个性化的康复方案，充分调动患者自主康复的积极性，将丰富环境这种干预模式由动物研究切实的应用于临床治疗，以发挥其更大的作用，为康复提供新的治疗策略和更多的可能性。

作者贡献：刘环环进行文章的构思，负责撰写论文；刘环环、苏凯奇负责文献/ 资料收集、整理；高静进行论文修订；冯晓东负责文章质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。