从肠道菌群角度探讨多囊卵巢综合征发病机制

孙 洁 刘静君

多囊卵巢综合征 (Polycystic ovary syndrome,PCOS) 是一种病因复杂的内分泌及代谢紊乱性疾病, 其在育龄期女性中发病率逐年升高[1]，根据2003年鹿特丹诊断标准,中国育龄期妇女的患病率为5.6%[2]，PCOS以排卵功能紊乱甚至丧失、卵巢多囊样改变和高雄激素血症为特征，主要的临床表现则是月经失调、不孕、多发汗毛、痤疮等[3，4]，同时由于其主要病机是糖脂代谢异常，也是II型糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病和高血压综合征，及子宫内膜癌的相关危险因素之一[5，6]。目前PCOS病因及发病机制尚未完全明确，主要有遗传和环境因素、胰岛素抵抗、高雄激素血症等学说[7]。

目前，越来越多的研究证实肠道菌群与内分泌、代谢系统疾病等具有密切相关性[8]。在今年国家卫健委发布的新型冠状肺炎诊疗方案中，也明确建议对于重症病例，可应用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态的平衡，从而达到预防继发细菌感染的目的[9，10]。2012年，第一篇关于多囊卵巢综合征发病机制与肠道菌群相关性的综述由Tremellen K提出[11]。近年来肠道菌群失调作为目前PCOS研究中的热门新领域，认为肠道菌群失调与PCOS之间存在密切联系[12,13]， 目前主要学说有微生物-肠-脑综合轴、代谢综合征、高雄激素血症、胰岛素抵抗等。本文通过对近几年的文献资料整理研究，旨在从不同角度阐述肠道菌群失调在PCOS发病中的作用及研究进展，为PCOS的临床治疗提供新的不同思路及其理论基础。

1 肠道菌群的功能

人体的肠道菌群在正常情况下，共有1000余种、约百万亿细菌[8]。正常的肠道菌群对维持人体健康十分重要，可以合成维生素，作为生物屏障使病原菌局限于肠道，避免通过血液进入人体所产生的炎症反应。同时分解有毒有害物质并促进其排出，并直接参与肠道的胆盐吸收及作为生物屏障、同时在免疫调节、脂肪代谢等环节产生重要影响，有抗肿瘤等功效[14],如果肠道菌群失调或者结构改变,则会引起机体代谢紊乱[15]。

随着人类微生物组计划第二阶段的结果发布，同时随着相关检测技术的不断发展，越来越多的研究发现肠道菌群在代谢性疾病、神经系统及炎性疾病的发生发展中起到重要作用。

2 肠道菌群与多囊卵巢综合征相关性

2.1 微生物-肠-脑综合轴肠道菌群可以通过神经[16，17]途径影响大脑活动, 通过调控激素水平[17，18]引起内分泌与生殖系统的变化, 称为肠-脑轴 (Gut-brain axis)[19，20，21]。肠-脑轴可以通过神经通路、荷尔蒙等信号分子连接大脑与肠道之间的功能[8]。Rachel等[16]经动物研究发现，在啮齿类动物肠道微生物群发生改变时，醋酸盐随之增加，从而激活副交感神经系统，促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加、并出现嗜食、肥胖。

2.2 代谢综合征目前国内外诸多动物和临床试验中，均提示肠道菌群与机体代谢、免疫有密切联系。由于肠道菌群菌株种类、组合方式繁多且作用机制复杂，目前尚未形成定论。关于肠道菌群与机体互动机制存在几种假说，如不同菌株可通过代谢性内毒素血症、内源性大麻素系统(Endocannabinoid system,eCB)、胆盐水解酶(Bile salt hydrolase,BSH)等不同环节来调节胰岛素分泌、脂肪合成、胆固醇代谢、炎症过程及免疫反应，最终导致发生代谢紊乱[22-24]。“代谢性内毒素血症”是肠道革兰阴性菌细胞壁组成成分脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)透过肠上皮入血因而引发的内毒素血症。其可以引发机体的低水平炎症，从而影响人体的正常代谢及免疫。革兰阴性菌产生内毒素通过“跨细胞途径”及“细胞旁途径”由脂蛋白携带进入血循环，内皮细胞及脂肪细胞等可识别并摄取LPS，在脂肪组织及肝脏中引起炎症因子释放、脂肪蓄积及胰岛素抵抗等效应[25]。Cani[26]发现肠道菌群可以通过LPS-eCB调控环参与脂肪组织代谢调节。如果PCOS肠道菌群紊乱导致肠道内LPS水平升高，则可能通过LPS-eCB调控环引发脂肪代谢紊乱，导致肥胖及腹部脂肪蓄积。

2.3 高雄激素血症Torres等[27]经研究发现，来曲唑诱导的高雄状态PCOS小鼠肠道菌群的种类以及数量较安慰剂组小鼠减少。即通过16 S rRNA基因测序，观察到来曲唑治疗组与安慰剂组小鼠相比，肠道微生物组的总体组成以及粪杆菌和乳酸杆菌的相对丰度存在差异。这些结果表明肠道微生物群失调可能是多囊卵巢综合征的病因之一，同时肠道微生物群的调节可能是多囊卵巢综合征的一个潜在治疗选择，为未来治疗方案提供新的可能。肖慧等[28]的研究则表明,来曲唑联合高脂饮食诱导的PCOS大鼠，出现了肠道菌群紊乱。 同时储维薇等[29]在动物实验中，以DHEA诱导出PCOS大鼠模型后，发现其肠道微生物环境发生明显变化，从而得出结论，多种肠道菌与肠壁渗透性、慢性炎症反应相关。通过这些实验，可以总结到肠道菌群与高雄激素血症具有明显相关性，具体作用机制还需更多的实验学者进一步深化研究。

3 中医药研究

3.1 病机肾主生殖，为天癸之源、冲任之本,女子的生理活动多以肾为本，PCOS的中医治疗亦当立足于肾，同时重视肝脾。目前医家多认为PCOS的病因病机以肾虚为本,肝、脾、肾三脏功能失调，致湿热、痰浊、瘀血为标[30]。由杜惠兰主编的《中西医结合妇产科学》[31]将PCOS中医证型分为肾阴虚证、肾阳虚证、痰湿阻滞证、肝经湿热证、气滞血瘀证5型。早在30年前，王占国就提出中医“脾”与消化道正常菌群间存在密切关系[32]。现代医学认为，自然分娩婴儿最初的肠道菌群主要来源于母体的产道，以及外界的细菌,对于剖宫产分娩的婴儿来说，主要受医院环境中的菌群影响。在中医学上，脾胃运化水谷精微，营养濡润四肢五脏,脾气健运，肌肉才能强壮。也就是说，脾起到促进食物消化、分解，帮助营养吸收的作用。现代研究证明，益生菌具有参与物质代谢的作用，肠道菌群可以分解碳水化合物、脂肪、蛋白质，从而促进营养物质吸收和维生素合成。

中医学上认为脾在志为思,久思则气结，故人体焦虑紧张之时，神经内分泌双重影响导致肠道收缩，引起痉挛，加速肠道的蠕动速度后，出现腹泻，即肠易激综合征。微生物-脑-肠轴的研究、及现代医学所认为的肠道是人第二大脑的说法也在不同方面佐证心与脾之间的关系。

3.2 治疗PCOS的中医学发病机制主要是肾-天癸-冲任-胞宫轴功能失调，与肾、肝、脾三脏密切相关。而在临床治疗中，无论是主张以补肾为主还是疏肝为先,调理脾胃始终在多囊卵巢综合征的治疗中占据重要地位[33]。在动物实验中，吴秀[34]发现四君子汤多糖可以激活肠道黏膜局部免疫，从而通过调节肠道菌群，以改善脾虚小鼠免疫功能。孙巍[35]通过动物实验发现，补中益气汤可以帮助盐酸林可霉素所致肠道菌群紊乱小鼠模型，使其双歧杆菌等菌群的菌值部分恢复,起到调节肠道菌群平衡的效果。姜晓琳等[36]通过研究发现，苍附导痰汤加二甲双胍联合穴位埋线应用于肥胖型PCOS不孕症时，经过治疗患者的乳酸杆菌、双歧杆菌菌群数量均较前升高，认为中西医结合治疗可以改善肠道微生物稳态失衡,减少胰岛素抵抗，同时不良反应较少。脾虚则运化失司, 气血乏源, 肠道菌群亦发生紊乱,通过微生物-肠-脑综合轴及 “代谢性内毒素血症”等途径，影响糖脂代谢，内分泌紊乱后，高雄激素血症及胰岛素抵抗随之发生，临床出现月经不调、多毛等多囊卵巢综合征的症状。故从健脾益气，调肾疏肝的治法入手，可促进有益菌生长, 调节肠道菌群结构紊乱, 继而减少血液中炎症因子数量[37]，从而减少高雄激素血症、胰岛素抵抗等中心环节的发生，减轻排卵功能紊乱、月经周期失调等症状。

4 结语

肠道菌群紊乱可以直接导致代谢性疾病的发生已被证明,PCOS的代谢紊乱是否由肠道菌群紊乱引起尚不明确。但已有研究显示来曲唑诱导的PCOS小鼠不仅睾酮水平升高、生理周期紊乱、卵巢呈多囊样结构，还伴有多重代谢异常，包括肠道菌群紊乱、肥胖、腹部脂肪增加、基础血糖升高和糖耐量受损[27]。

由于目前还未明确PCOS的病因及发病机制, 致使当前对PCOS的治疗局限于胰岛素抵抗、高雄激素血症和排卵障碍等临床症状的改善, 而非根治。随着当今国内外研究的逐渐深入, 肠道菌群在PCOS中发挥的作用进一步被揭示, 从而为临床提供新的治疗手段。近年来通过研究发现,以全谷物、合生元、膳食纤维菊粉等营养干预及中药、健康个体粪便移植等治疗措施调控肠道菌群，平衡菌群状态，促进益生菌生长，从而使PCOS的肥胖、高雄激素血症、月经周期和排卵紊乱等临床指标及模型动物的动情周期和卵巢形态较前改善[38-40]。

目前肠道菌群的检测有基因测序、生信分析、生化发光、酶联免疫吸附等方法[41]，尽管操作无创且易于采集，但是目前在临床上尚未广泛开展使用，同时如何确定患者是否伴有肠道菌群失调尚缺乏统一共识，并且缺少判断肠道菌群失调的具体临床指标及其应用方式，尚需要继续深入临床研究。