糖皮质激素性骨质疏松症的生物靶向药物治疗研究进展

胡忠慧，张茜，李梅*

糖皮质激素（GCs）广泛应用于治疗风湿免疫性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、器官移植后排异反应、肿瘤化疗等，其中1%～2%的患者需长期使用GCs治疗［1-2］。研究显示，GCs治疗第1年就会引起12%～20%的骨量丢失，此后每年骨量约丢失3%［3］，逐渐导致糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）。GIOP患者可在骨密度未明显降低时即发生脆性骨折，以椎体、髋部骨折常见。我国研究发现在应用GCs治疗的3 136例患者中，高达90%存在骨量减少或骨质疏松，其中骨质疏松的患病率为41.4%，然而，32.7%的患者未给予抗骨质疏松药物治疗，甚至在骨质疏松患者中，有35.6%未给予有效的抗骨质疏松治疗，多数患者仅服用钙剂和维生素D，仅4%的患者接受了双膦酸盐类药物治疗［4］。可见，尽管GIOP是最常见的继发性骨质疏松，但未被充分重视和防治。

目前对于GIOP的治疗，钙剂与维生素D是基础治疗药物，双膦酸盐类、特立帕肽是主要治疗药物，双膦酸盐类、特立帕肽能使GIOP患者骨密度增加、骨折风险降低；而降钙素主要用于减轻患者骨痛，适用于对上述药物不耐受或有禁忌证的患者［5-7］。然而，上述治疗药物难以满足患者对临床治疗的预期，新型治疗药物亟待研发。近年来，针对GIOP的关键发病机制——骨转换失衡的重要调节通路，生物靶向治疗药物取得长足进展，本文聚焦GIOP，综述地舒单抗、硬骨抑素单抗和Dickkopf-1单抗（DKK-1单抗）等新型生物靶向药物的治疗作用和应用前景。

1 GIOP发病机制

GCs通过多重机制引起骨转换失衡，导致GIOP［7-11］：GCs可直接影响成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、骨基质蛋白代谢，也可通过影响雌激素、生长激素、甲状旁腺素、肌力等间接导致骨丢失。GCs上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ2（PPAR γ2）、Kruppel样因子 15（KLF15）、CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）、脂肪细胞蛋白2（aP2）信号通路，抑制Wnt信号通路，阻止骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，减少成骨细胞数量；GCs通过促进骨细胞产生过多的硬骨抑素及DKK-1，抑制Wnt信号通路，持续降低成骨细胞数量、活性，导致骨形成下降；GCs增加核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）、巨噬细胞集落刺激因子生成，减少护骨素生成，增加破骨细胞数量、活性和寿命；骨细胞在调节成骨细胞、破骨细胞功能，调节骨重建方面发挥重要作用，而GCs可致骨细胞凋亡，破坏骨微结构；GCs还可增加蛋白分解代谢，导致Ⅰ型胶原蛋白降解增加［7-11］。RANKL介导的破骨细胞激活、Wnt信号通路抑制引发的骨形成减少是GIOP的重要发病机制，也是生物靶向药物地舒单抗、硬骨抑素单抗和DKK-1单抗的作用靶点。

2 GIOP生物靶向治疗研究进展

2.1 骨吸收抑制剂——地舒单抗（denosumab） 地舒单抗是特异性RANKL完全人源化单克隆免疫球蛋白（Ig）G-2的单克隆抗体（以下简称单抗），其能够与RANKL特异性结合，使RANKL不能与破骨细胞上的核因子-κB受体活化因子结合，导致破骨细胞不能被激活，进而骨吸收活性降低、骨密度增加、骨折风险减低［12］。地舒单抗在我国已被批准用于治疗骨折高风险的绝经后骨质疏松，但尚未被批准用于治疗GIOP，而其在国外已经获批用于较多治疗，包括GIOP患者、去势治疗的前列腺癌中高骨折风险者、芳香化酶抑制治疗的乳腺癌中高骨折风险者等。

目前地舒单抗治疗GIOP已经取得丰富的临床证据，一项随机对照试验纳入肾小球疾病合并GIOP患者，比较每6个月皮下注射地舒单抗60 mg和每周口服35 mg阿仑膦酸钠治疗12个月的疗效，结果显示地舒单抗对腰椎骨密度的增加情况优于阿仑膦酸钠［13］。一项纳入双膦酸盐治疗GIOP效果不佳的研究显示，转换为地舒单抗及特立帕肽治疗2年，两组患者腰椎骨密度明显增加，且安全性相当［14］。一项多中心随机对照试验纳入GIOP患者为研究对象，给予地舒单抗和利塞膦酸钠治疗2年，结果显示患者腰椎、髋部骨密度明显增加，且地舒单抗优于利塞膦酸钠，两者安全性均较好［15-16］。一项为期3年的研究表明，地舒单抗可改善绝经后骨质疏松、类风湿关节炎及类风湿关节炎口服GCs患者的桡骨骨密度，且效果优于双膦酸盐治疗组［17］。一项荟萃分析结果显示，地舒单抗与双膦酸盐是治疗GIOP的有效药物，且总体安全性较好［18］。由此可见，地舒单抗能够增加GIOP患者腰椎、髋部、桡骨骨密度，但其是否能够降低GIOP患者的骨折风险，尚需大样本、长时间的临床研究继续证实。

2.2 骨转换双重调节剂——硬骨抑素单抗 （sclerostin monocolonal antibody） 硬骨抑素不仅在骨细胞中表达，也在软骨、动脉、钙化平滑肌细胞、肾、脂肪组织、胆管、附睾和小脑中表达［19］。硬骨抑素主要与Wnt信号通路受体LRP5/6的胞外结构域结合，拮抗Wnt信号通路与其共受体结合，进而抑制Wnt-β-catenin 信号通路传导，降低成骨细胞活性［20］。此外，硬骨抑素通过增加骨细胞产生的RANKL/护骨素比例，促进破骨细胞生成，一系列基因突变的疾病和动物模型也证实硬骨抑素对骨转换具有抑制骨形成、促进骨吸收的双重作用［21-24］。

硬骨抑素单抗能够特异性结合硬骨抑素，激活Wnt信号通路，从而增加成骨细胞活性、促进骨形成，并减少RANKL对破骨细胞的活化、抑制骨吸收。硬骨抑素单抗对GIOP的治疗潜力已经被多项动物实验证实。一项对2月龄表达自噬蛋白标记的雄性转基因小鼠的研究发现，2.8 mg·kg-1·d-1和4 mg·kg-1·d-1甲泼尼龙可显著减少小鼠腰椎、股骨远端的骨小梁体积，减少股骨中段皮质骨骨量和骨强度，进而导致GIOP，给予硬骨抑素单抗治疗，并与未治疗组相比，治疗组腰椎、股骨远端骨小梁体积和股骨中段皮质骨量明显增加，腰椎和股骨中段骨强度明显提升，且硬骨抑素单抗可通过维持生理性自噬以增加成骨细胞的活性，拮抗GCs导致的骨量减少［25］。甲泼尼龙导致成年Wistar大鼠的骨量减少，而采用硬骨抑素单抗治疗后可增加大鼠骨密度，改善骨微结构，增加骨强度［26］。有研究给予7周龄小鼠服用地塞米松3 mg·kg-1·d-1，并予硬骨抑素单抗治疗，结果显示，与对照组相比，硬骨抑素单抗治疗组抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRAP5b）水平明显下降，腰椎和股骨骨量、骨强度明显增加［27］。

目前研究较多的硬骨抑素单抗有3种：Blosozumab、Setrusumab（BPS804）、Romosozumab。Romosozumab已被欧洲、美国、日本批准用于治疗原发性骨质疏松症或存在高骨折风险的绝经后骨质疏松［28-30］。目前尚未见硬骨抑素抗体治疗GIOP的临床研究，但未来该药治疗GIOP具有广阔的前景。

2.3 骨形成促进剂——DKK-1单抗 DKK-1主要由骨细胞产生，也可由T淋巴细胞、血小板及乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肺癌细胞表达，是Wnt-β-catenin信号通路的天然拮抗剂，DKK-1表达增加可抑制骨形成，导致骨质疏松的发生［31］。此外，DKK-1还通过其他非Wnt信号通路发挥作用，诱导免疫抑制，提供适合肿瘤细胞生长的微环境［31-32］。

动物研究表明，DKK-1单抗可阻断DKK-1的作用，促进骨形成，增加骨密度［33-35］，还可降低肿瘤坏死因子（TNF）介导的硬骨抑素表达，进而拮抗炎性因子诱发的骨量减少［33］。DKK-1单抗与硬骨抑素单抗联合应用可增加去卵巢鼠牙槽骨体积［36］。近期研发的针对硬骨抑素和DKK-1的双特异性抗体较硬骨抑素单抗或DKK-1单抗单独应用具有更强的促进骨形成和骨折愈合的作用［37］。一项Ⅰ期临床研究表明，DKK-1单抗与双膦酸盐、抗肿瘤药物联合应用可增加多发性骨髓瘤患者的骨密度，且患者总体耐受性好［38］。

一项关于长期应用GCs患者的体外研究显示，GCs可升高DKK-1水平，抑制Wnt信号通路，损害骨髓及脂肪组织来源的间充质干细胞的成骨能力，而DKK-1可能是GCs相关疾病干细胞治疗的关键因素［39］。一项骨特异性基因敲除鼠的研究表明，敲除DKK-1基因可减轻GCs导致的骨量减少，但不能减轻类风湿关节炎合并的骨丢失［40］。

目前尚未见DKK-1单抗治疗GIOP的临床研究发表，但DKK-1单抗促进骨形成的作用已有相应的动物实验证实，且DKK-1的升高参与了GIOP的发病机制，DKK-1基因敲除可减轻GCs导致的骨量减少。因此，DKK-1单抗有望成为治疗GIOP的新药，值得进一步研发。

3 小结与展望

综上所述，GCs是治疗疾病的双刃剑，既可以治疗多种疾病，也可能通过多重机制导致GIOP的发生，临床需要提高防治GIOP的意识。目前双膦酸盐、特立帕肽是治疗GIOP的有效药物。未来地舒单抗、硬骨抑素单抗、DKK-1单抗在GIOP的防治中具有广阔前景，其能够靶向作用于骨转换的关键信号通路，通过促进骨形成或抑制骨吸收而增加骨密度、降低骨折风险，从而有效治疗GIOP，但上述生物靶向药物防治GIOP的临床研究有待深入开展。

作者贡献：胡忠慧进行文献查询及整理，撰写文章；张茜对文章的构思进行指导；李梅对文章的构思和设计予以总体指导，进行文章的修订，并负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

计 算 机 检 索 PubMed、Web of Science、Springer、 中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台的相关文献，检索时间设定为2010年1月至2021年8月，中文检索词包括“糖皮质激素性骨质疏松”“糖皮质激素性骨质疏松与发病机制”“糖皮质激素性骨质疏松与药物治疗”“地舒单抗”“硬骨抑素”“硬骨抑素单抗”“DKK-1”“DKK-1单抗”，英文检索词包括“glucocorticoidinduced osteoporosis”“glucocorticoid-induced osteoporosis and pathophysiology”“glucocorticoid-induced osteoporosis and treatment” “denosumab”“sclerostin”“sclerostin monocolonal antibody”“DKK-1”“DKK-1 monocolonal antibody”，同时追溯纳入文献的参考文献。纳入了糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）发病机制、临床特征、流行病学相关研究及综述、GIOP治疗的指南和共识、地舒单抗治疗GIOP的临床研究和Meta分析、硬骨抑素与骨代谢的基础和临床研究、硬骨抑素单抗治疗GIOP的基础研究、Dickkopf-1（DKK-1）的基础研究、DKK-1单抗在骨质疏松方面的基础研究和临床研究。对与本文主题密切相关的经典文献，在文献发表时间方面，适当予以放宽。排除了与本文主题无关的文献及重复性研究。