早期子宫内膜癌的预后预测和临床应用进展

秦巧，蔡晶，蔡俐琼

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 妇产科，湖北 武汉 430022)

子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)是最常见的女性恶性肿瘤之一，发病率及死亡率逐年上升。2022年最新的数据显示中国EC新发病例为84 520例，死亡病例为17 543例[1]。根据2009年国际妇产科联盟(the International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期，大多数(约85%)的EC诊断局限于子宫，为早期(FIGO I/II期)肿瘤。目前，早期EC患者的首选治疗是全面分期手术，并根据病理危险因素对复发风险高的患者给予术后辅助治疗[2-3]。在传统的治疗模式下，早期EC大多预后良好，然而约15%的早期EC患者术后发生远处转移和复发[4-5]。因此，传统的基于病理危险因素的术后分层管理有待进一步改进。在此背景下，得益于分子生物学和基因测序技术的发展，EC的预后研究深入到分子水平，2013年基于美国癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)的分子分型应运而生[6]，成为近10年来EC临床诊疗领域最受瞩目的进展。最新的2020 ESGO/ESTRO/ESP指南建议将临床病理学特征和分子亚型整合，以提高复发风险预测的准确性[7]。基于此，大量临床试验逐渐展开，探索新风险分层模式指导早期EC患者术后辅助治疗(放疗、化疗、联合放化疗、免疫治疗和靶向治疗)的有效性。在此，本文对早期EC预后风险预测及其临床应用研究的最新进展进行综述，为临床诊疗以及临床试验的开展提供参考。

1 早期子宫内膜癌的预后相关因素

1.1 经典的临床病理因素既往多项研究表明，影响早期EC预后的主要临床病理因素包括年龄、病理类型、组织学分级、肌层浸润深度及有无淋巴血管间隙浸润(lymphvascular space invasion，LVSI)等。

一项回顾性研究显示，年龄是EC复发的重要预后因素[8]，NCCN指南将年龄≥60岁视为影响EC预后的高危因素之一[9]。EC的病理分型主要分为子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌等，其中子宫内膜样癌是EC最常见的组织学类型，占75%～80%，常表现为低级别(G1或G2)，早期阶段即被诊断出来，预后相对较好，但G3子宫内膜样EC和侵袭性强的非子宫内膜样EC早期复发和转移风险高，预后较差[2,10-11]。一项关于肌层浸润深度对EC影响的回顾性分析显示：子宫肌层浸润<50%与≥50%的5 a无进展生存率分别为88%和67%，5 a总生存率分别为96%和66%，肌层浸润深度≥50%是预后不良的风险因素[12]。Ayhan等[13]研究了912例EC患者，发现淋巴血管间隙浸润(lymphovascular space invasion，LVSI)阳性是影响总生存率的独立危险因素。Bosse等[14]将LVSI分为无LVSI、局灶LVSI和多灶或弥漫LVSI，且对PORTEC-1和2的试验数据汇总提示多灶或弥漫LVSI是盆腔区域复发、远处转移的危险因素。

各指南均以高龄、高危组织类型即非子宫内膜样癌、低分化、深肌层浸润、LVSI阳性等一个或多个临床病理因素综合评估确定风险等级，指导术后辅助治疗。NCCN指南认为G2～G3、年龄≥60岁、深肌层浸润及LVSI阳性是高危因素，需补充放疗和全身治疗[15]，FIGO指南认为年龄>60岁、肌层浸润>50%、G3、浆液性或透明细胞癌及LVSI阳性等均为高危因素，满足至少2项可选择适当补充放疗[16]，ESMO指南综合分析高危组织类型、G3、深肌层浸润、LVSI阳性等高危因素和子宫内膜样癌、G1～G2、浅肌层浸润、LVSI阴性等低危因素，将患者进行分层，推荐相应的辅助治疗[17]。

1.2 分子分型1983年，Bokhman[18]根据雌激素是否依赖将EC分为2种临床类型，其中Ⅰ型为雌激素依赖型，多为子宫内膜样癌，预后较好；Ⅱ型为非雌激素依赖型，多为非子宫内膜样癌，侵袭性强，预后差。传统的分类可以预测预后并引入适当的治疗，但不能完全反映肿瘤的异质性[19-20]。

2013年TCGA对373例EC患者进行基因组序列分析，按照无进展生存期(progression-free survival，PFS)分为以下4型：POLE超突变型(POLE ultramutated)、微卫星不稳定型(micrsatellite-instability high，MSI-H)、低拷贝数型(copy-number low，CN-L)及高拷贝数型(copy-number high，CN-H)，前3种分子亚型几乎完全由子宫内膜样癌组成，其中POLE超突变型PFS最长，预后最好，高拷贝数型多数为浆液性(94%)、混合型癌(62%)和少量子宫内膜样癌，PFS最短，预后最差[6]。TCGA分子分型具有较好的预后指导意义，但是要通过高通量测序进行分型，技术复杂，成本高，在临床推广中存在困难，纳入的组织学类型不全面，因而多项研究在TCGA分子分型基础上提出了更加实用的分型方法。

2015年Stelloo等[21]利用POLE测序联合免疫组化检测的方法提出TransPORTEC分型将116例高危EC分为p53突变型、微卫星不稳定型、POLE突变型及无特定分子谱型(no specific molecular profile，NSMP)，5 a总生存率依次为40%、63%、93%和61%，5 a无复发生存率分别为42%、95%、93%和52%，在预后上与TCGA分型基本一致。2015年加拿大学者Talhouk等[22]同样利用免疫组化联合POLE基因检测提出了ProMisE分型，将EC分为POLE突变型、MMR缺陷型(MMR-deficient，MMRd)、p53野生型、p53突变型4种类型，对比p53野生型，POLE突变型、MMRd型和p53异常型的无复发生存期HR分别为0.16(95% CI：0.00～1.25)、0.85(95% CI：0.31～2.12)、2.19(95% CI：0.91～5.08)。2017年Talhouk等[23]对EC样本进行ProMisE分子分型，并结合传统病理因素如年龄、分期、分级、组织学类型等进行单因素和多因素分析，认为ProMisE分型可独立于临床病理因素评估预后风险。3种分子分型的对比见表1。2020版NCCN指南推荐所有早期EC患者进行TCGA分子检测，第5版WHO指南[9,24]和2020 ESGO/ESTRO/ESP指南[7]中均引入分子分型，分型方法参照ProMisE分型。早期人群、高危人群均可用分子分型评估预后风险[25-26]。

表1 3种子宫内膜癌分子分型的对比

1.3 其他预后相关分子除分子分型以外，还有一些分子标记具备预测EC术后复发风险的潜能，且可以对分子亚型进行补充。Kommoss等[27]检测了452例内膜癌患者L1细胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule，L1CAM)蛋白的表达后发现，在NSMP亚型中，L1CAM阳性和阴性患者的5 a总生存率分别为51.5%和88.2%，5 a无进展生存率分别为65.5%和95.5%，差异均具有统计学意义，因此L1CAM可以有效将分子分型中NSMP亚型患者进一步分层。2013年TCGA分子亚型分析中，CN-L型中CTNNB1外显子3突变相对频繁(52%)[6]，有研究显示早期EC患者合并CTNNB1突变与较差的PFS(HR 2.06，95% CI 1.15～3.69，P=0.02)相关，CTNNB1突变可用于对NSMP组进行预后分层[28]。一项多变量回归分析显示，PTEN突变患者的无病生存期(disease-free survival，DFS)较无突变患者显著延长(HR 0.42，95% CI 0.28～0.65，P<0.001)，PTEN突变与良好的预后有关[29]。一项多基因突变对预后的研究表明，在386例早期患者中，FGFR2突变与较短的DFS(HR 3.24，95% CI 1.09～3.65，P=0.025)显著相关，而KRAS突变与较长的DFS(HR 0.23，95% CI 0.05～0.97，P=0.045)相关，FGFR2和KRAS突变对早期EC患者具有预后意义[30]。关于FGFR2c在内膜样癌中的研究表明，FGFR2c高表达的患者PFS较短(HR 3.46，95% CI 1.75～6.82，P<0.015)，且FGFR2c在MMRd和p53野生型中均与较短的总生存期(overwall Survival，OS)、PFS相关，可对MMRd和p53野生型两型患者的预后进行细分[31]。关于ARID1A突变的研究显示，ARID1A突变在MMRd型(80.5%)和NSMP型(57.6%)中常见，且NSMP型伴ARID1A突变患者预后较差[32]。

1.4 分子和临床病理因素综合应用2016年，Stelloo等[33]结合ProMisE分子分型、L1CAM高表达(>10%)[34-35]、CTNNB1外显子3突变[28]和LVSI[14]等因素，将患者按预后情况分为3组：预后良好组包括存在POLE突变者，或微卫星稳定、无CTNNB1突变，且无广泛LVSI者；预后中等组包括微卫星不稳定或CTNNB1突变者；预后不良组包括TP53突变，L1CAM表达>10%，或存在广泛LVSI者。

2020 ESGO/ESTRO/ESP指南整合临床病理因素和分子分型对预后风险分层，指导术后辅助治疗选择[7]。传统的临床病理因素如分级、组织学分型、深肌层浸润及LVSI作为分类因素将早期EC分为低风险、中风险、中-高风险和高风险组。对分子分型已知的患者，POLE突变型和p53异常型使风险分层发生了改变：Ⅰ～Ⅱ期POLE突变型且无残余病灶的EC，不论组织学类型，均属于低危组；ⅠA期p53突变型内膜样癌且无肌层浸润者划分到中危组；伴肌层浸润、无残余病灶的Ⅰ～Ⅱ期p53 abn型的子宫内膜样癌划分到高危组，根据不同风险分层选择合适的辅助治疗。

2 预后指标指导早期EC的辅助治疗

早期EC的主要治疗方式是全面分期手术，对伴有复发高危因素(年龄>60岁、低分化、LVSI、肌层浸润深度>50%、非子宫内膜样癌)的患者需选择合适的术后辅助治疗已被纳入NCCN和FIGO指南推荐。随着分子分型被写入2020 ESGO/ESTRO/ESP指南，术后辅助治疗选择发生了改变。根据不同的治疗方式分析公开发表的临床试验，评估预后相关因素在早期EC辅助治疗方式选择中的作用。

2.1 放疗放疗是早期EC最主要的术后辅助治疗手段，包括盆腔外照射放疗(pelvic external beam radiation therapy，EBRT)和阴道近距离照射放疗(vaginal brachytherapy，VBT)，大量临床试验研究证实对于伴有高危因素的早期EC患者放疗可有效控制术后局部复发，但对总生存率及远处复发作用有限。

GOG-99试验[36]对392例早期内膜样癌患者随访69个月发现，EBRT较观察组可显著降低高中风险(>1/2子宫肌层，2级或3级，LVSI阳性)患者复发率(13%比26%)，而对低中风险患者，作用不明显(2%比6%)。因此，高中风险患者可行EBRT治疗，低中风险患者无需辅助治疗。PORTEC-1试验[37]对714例FIGO Ⅰ期内膜样腺癌患者的研究和2009年Sorbe等[38]对645例低危[FIGO ⅠA～ⅠB期(1988分期)、子宫内膜样腺癌、G1～G2]患者的研究均支持低危患者术后可不予特殊处理。PORTEC-2试验[39]纳入427例患者，以年龄>60岁、G3和肌层浸润深度>50%为高风险，随访45个月发现，VBT和EBRT两种治疗方式总生存率分别为84.8%和79.6%，差异无统计学意义，但VBT组的不良反应发生率较EBRT组低(12.6%比53.8%，P<0.05)，因此VBT可作为早期高-中危EC患者的首选辅助治疗。

随着分子分型及其他分子预后标志物被纳入风险分层，早期EC的治疗方案可能会发生改变。PORTEC-4a试验是第一个基于分子分型研究辅助放疗效果的前瞻性临床研究，在PORTEC-4a试验[40]中共需纳入500名可评估的患者，所有患者按照2∶1随机分配到实验组和标准治疗组，标准治疗方案为VBT，实验组按照上述2016年Stelloo等[33]的预后风险分组标准给予患者不同的处理方式：预后良好组，约占55%，仅观察；预后中等组，约占40%，给予VBT；预后不良组，约占5%，给予EBRT。PORTEC-4a试验于2016年正式启动，首批入组的50例患者初步报告显示分子评估是可行的[41]，该研究预计2023年公布结果。一项单臂临床试验(TAPER)[42]探索早期EC患者中POLE突变型和NSMP型患者的辅助治疗降级，拟纳入276例患者不予特殊处理观察盆腔复发情况，预计2023年完成。

2.2 化疗为明确化疗对早期中高危EC患者的治疗价值，也进行了随机临床试验。GICOG试验[43]纳入345例高危(ⅠC期G3、Ⅱ期伴肌层浸润深度>50%或Ⅲ期)患者随访95.5个月后发现，接受化疗和EBRT患者的5 a总生存率分别为66%和69%，差异无统计学意义，化疗相比放疗没有生存获益。JGOG 2033试验[44]纳入120例早期高中风险(>70岁或ⅠC期内膜样腺癌G3或Ⅱ期伴肌层浸润深度>50%)患者，结果显示放疗和化疗5 a总生存率分别为73.6%和89.7%，差异有统计学意义，因此化疗可以改善高中风险患者的OS。关于单纯辅助化疗的优势仍具有争议，需要进一步探索。

2.3 联合放化疗多项临床试验评估了在放疗基础上联用化疗对早期EC的疗效。GOG-249试验[45]纳入601例患者，随访60个月后发现放化疗、单纯放疗总生存率分别为85%和 87%，差异无统计学意义，放疗仍然是早期高危EC的恰当治疗方法。PORTEC-3试验[46-47]评估了660例高危患者接受放化疗或放疗的效果，其中53%为早期患者，最终结果显示放化疗组5 a总生存率为81.8%，放疗组为76.7%，差异无统计学意义，联合放化疗不能作为早期高危EC患者首选治疗方式。

León-Castillo等[48]对PORTEC-3试验中的423例高危EC患者进行分子分型分析，评估各分子亚组之间联合放化疗的效果，在p53异常型EC中，联合辅助放化疗组5 a总生存率为64.9%，单纯放疗为41.8%，差异有统计学意义，因此p53异常型患者可考虑辅助放化疗。CAN-STAMP试验[49]是一项多臂、多阶段随机对照试验，试验中有早期EC队列，评估化疗基础上联用放化疗对浆液性或p53突变EC的疗效，观察指标为3 a PFS，试验预计2025年完成。

2.4 免疫及靶向治疗随着分子分型及其他分子标志物的发现，免疫治疗和靶向治疗在EC治疗领域迅速发展，相关临床研究多集中于晚期、转移或复发患者，早期EC辅助治疗相关临床研究甚少，尚在不断探索中。研究免疫治疗在早期EC辅助治疗中应用有两项Ⅲ期随机临床试验尚在进行中，KEYNOTE-B21(Ⅲ)试验[50]预期纳入早期高风险(Ⅰ/Ⅱ期伴肌层浸润及非子宫内膜样癌、Ⅰ/Ⅱ期伴肌层浸润且p53异常表达或突变)患者，评估帕博利珠单抗在早期EC的疗效，主要观察指标是4.5 a OS和3.5 a DFS，预计2025年完成；NRG-GY020试验[51]预期纳入符合GOG HIR标准Ⅰ/Ⅱ期MMRd内膜样癌患者168例，随机分配到单独放疗和放疗联合帕博利珠单抗组，主要结局是3 a无复发生存期，目前试验正在进行中，预计2024年完成。

EC的靶向治疗药物主要有DNA损伤修复通路相关抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、人表皮生长因子受体2抑制剂及针对雌激素受体/孕激素受体的激素治疗相关药物等，探索这些治疗效果的临床研究主要是在晚期、转移或复发患者，在早期EC中的作用尚在探索中。RAINBO试验[52]基于分子分型进行 4项子试验，p53异常试验组纳入所有期别患者随机分配到放化疗或放化疗联合PARP抑制剂，MMRd试验组纳入FIGO Ⅱ期伴有LVSI患者随机分配到单独放疗或放疗联合免疫抑制剂，NSMP试验组纳入FIGO Ⅱ期患者被随机分配到放化疗或放化疗联合内分泌治疗，MMRd试验和NSMP试验中均纳入部分FIGO Ⅲ期患者，POLE突变试验组为单臂试验，纳入Ⅰ～Ⅲ期患者将不接受辅助治疗。各分子亚组人群中均包含早期患者，因此可探索不同分子亚组中各治疗方式在早期EC中的疗效，主要观察指标是5 a无复发生存期，目前试验尚在招募中。

3 总结和展望

早期EC患者的辅助治疗决策基于复发风险，风险评估历来基于临床病理学因素如年龄、组织学亚型、肿瘤分级、肌层浸润和LVSI等，针对高风险患者进行了大量临床试验探索了放疗(包括EBRT和VBT)、化疗、联合放化疗等治疗方式的效果。整合临床病理特征和分子特征的风险评估已被纳入指南，免疫治疗和靶向治疗逐步应用于EC的治疗，指导相关临床试验的进行。各国家和地区对于早期EC风险分层和术后辅助治疗意见尚未统一，未来需要探索更多的预后分子生物学标志物，改进分子分型，并与临床病理因素结合完善风险分层，提供更加精准的预后评估，基于此未来可开展大量前瞻性临床试验，指导辅助治疗方式的选择，避免治疗不足或过度治疗。