儿童法瓦病临床影像学及病理学分析

王雪莉 陈 莲 王庆煜 张 彬

1.上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院病理科（上海 200062）；2.复旦大学附属儿科医院病理科（上海 201102）

纤维脂肪血管异常(fibro-adipose vascular anomaly，FAVA)是一种近年来被描述的罕见的复杂血管畸形[1]。患者表现为复杂的症状，包括局部肿块合并持续疼痛、不适、功能障碍、肌肉萎缩和挛缩畸形等。其临床和影像学特征可能令人困惑，经常与其他血管畸形和肿瘤的特征重叠[2]。本研究收集一些术后病理诊断为FAVA 病以及临床和影像学考虑为静脉畸形、血管瘤等的病例而术后病理检查存疑而未明确诊断的病例，共22例，对其临床、影像和病理资料进行回顾性分析，最终均确诊为FAVA。总结该病的临床、病理诊治及鉴别诊断要点，为降低FAVA 病的误诊率和漏诊率及探索其治疗方法提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2016年7月至2022年2月上海市儿童医院和复旦大学附属儿科医院收治的22例诊断为FAVA病及诊断存疑病例，男11 例、女11 例；年龄6 个月～15岁，平均7.22岁。初诊病例8例，病史2天～1年；其余14例曾诊断为血管瘤/畸形、静脉炎、跟腱挛缩症、肌肉损伤、滑膜炎等，分别给予血管瘤硬化剂注射术、中西药外敷、跟腱延长术、休息等对症治疗。有患儿短期内可缓解症状，数月至一年后复发进展；有患儿治疗无效，症状持续存在或进展，故而再次就医，病史1～7年。

1.2 方法

收集患儿的相关数据，包括患儿的年龄、症状出现的年龄、解剖部位、影像学及组织学检查资料、治疗过程、手术记录及治疗结果，以及随访资料。

根据需要选择影像学检查磁共振成像(MRI)、CT、超声中的一项或几项。手术切除的组织标本用10%甲醛固定，常规石蜡包埋，切成4 μm厚的连续切片，苏木精-伊红（HE）染色行组织病理学检查。

1.3 诊断标准

诊断标准依据 Alomari 等[1]所述：①缓慢生长的肿块伴有疼痛和/或挛缩；②MRI 显示非均匀肌内高低信号混杂弥漫性病变伴静脉扩张；③组织病理学发现异常静脉通道、纤维和脂肪组织过度增生，有时伴有其他间充质或神经外胚层成分过度生长。

2 结果

2.1 临床资料和专科检查结果

共22例患儿，发病年龄平均7.22岁(范围0.5～15岁)；男性11例,女性11例；单发病灶17例（77.3%）、多发5例（22.7%）；病变位置（共28处）位于小腿7例（25%)、大腿7例（25%)、足5例（17.9%)、臂5例（17.9%)、腘窝2例（7.1%)、背1例（3.6%)、颌下1例（3.6%)。症状包括疼痛17例（77.3%)、功能损害12例（54.5%)、肿胀7例（31.8%)、挛缩7例（31.8%)、感觉过敏1例（4.5%)；皮肤表现有发黑1例（4.5%)、淤青1例（4.5%)、发红1例（4.5%)、红斑和静脉曲张1例（4.5%)。

2.2 影像学特征

典型的MRI图像显示肢体软组织病变存在于肌肉中心，亦可存在于肌间和皮下组织中。T 1 加权成像示病变区域不均匀的高低信号混杂(图1B)，高信号很可能是脂肪成分(图2 A 粗箭头)。T 2 加权成像示强烈的异质高信号(图2B、3C)。20例MRI检查均出现上述表现，其中1例有骨改变，邻近骨质轻度吸收(图2A细箭头)。

典型的CT图像显示皮下、筋膜、肌间或肌内软组织团块影，有时可见混杂扭曲血管影，增强后病变呈不均质强化，边界清楚或不清（图3A、3B、1A、3 A）。14 例CT 检查中5 例可见扭曲的血管影，均未见骨质破坏。

超声检查显示受累肌肉的正常纤维形态被浸润或取代为实性、不均匀回声改变(图2C)。内部可见血流信号。静脉扩张和血块在超声检查中很容易被识别。10例B超检查均有上述表现。

图1 9 岁女性患儿检查结果（发现右侧大腿外侧肿物7 年余）

22 例中3 例为局灶性包块（13.6%，图1）和19例为局灶性浸润（86.4%，图2、图3），后者中5 例（26.3%）为多发性。未见弥漫性浸润的类型。

图2 9 岁男性患儿检查结果（右膝间歇疼痛4 年余，加重及发现肿块2 个月,大小约5 cm×4 cm）

2.3 手术肉眼所见

22 例均采用手术治疗，肉眼观察发现病变位于皮下脂肪组织、肌肉内或肌间隙内，通常暗红色，可见脂肪纤维和扩张血管，可延伸入关节囊内，也可包绕神经。19例患儿完整切除病灶。2例因病变位于上肢，累及肌群较多，完整切除会影响肢体功能，故而实施姑息切除手术；1例因部分瘤体进入关节囊，行结扎滋养血管后将关节囊内瘤体旷置。

2.4 组织病理学特征

切除病灶的大体病理为脂肪和纤维组织及其中的大静脉，见图3 C。22 例病变均累及骨骼肌。镜下最显著的发现是骨骼肌中密集的纤维组织，过多的脂肪、血管、淋巴管和淋巴细胞、浆细胞灶性聚集(图1 D、3D)。5例局部见小血管丛状增生。几乎所有标本中均可见血管淋巴管扩张增生，血管壁厚薄不均，管腔大小不等。9例可见血管内血栓形成伴机化，可见淋巴细胞和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞聚集，其中1例血栓机化伴静脉石形成。在1例标本中，致密的纤维组织、脂肪或异常血管包围神经纤维束。骨骼肌多有不同程度的萎缩。

图3 14 月龄男性患儿检查结果（发现左下肢肿物1 年余）

2.5 随访结果

22例中2例姑息切除和1例局部旷置手术，其余19 例均为肉眼下完整切除。随访至2022 年5 月，随访时间3 个月～5 年10 个月，其中复发2 例，复发率10.5%，1例术后6个月复发，另1例术后13个月复发。其余患儿疼痛症状均消失。

3 讨论

基于血管内皮细胞生物学特性的分类方法，Mulliken等[3]将传统意义的“血管瘤”（vascular anomalies）重新分为血管瘤（hemangioma）和脉管畸形（vascular malformation），这一分类观点被广泛认同。基于此，国际血管异常研究学会（International Society for Study of Vascular Anomalies,ISSVA）于 1996 年制订了一套较为完善的分类系统，成为国际上各学科交流的共同分类基础[2]。2014年波士顿儿童医院血管异常中心的Alomari等[1]描述了一种新的血管疾病，称为纤维脂肪血管异常(纤维脂肪血管异常)，它构成了一种独特的临床、影像学和组织病理学实体，表现为局灶性或弥漫性形式。相关的形态学改变包括肌肉的纤维脂肪浸润、静脉扩张和不规则静脉的交织，以及皮下和皮肤淋巴畸形。组织学上显示骨骼肌中有密集的纤维组织，过量的静脉畸形伴有静脉石和血栓，以及淋巴浆细胞聚集。纤维组织包围神经，导致神经周围纤维化。ISSVA 于 2018 年在阿姆斯特丹对该分类系统再一次进行了修订。在暂未归类的血管性病变部分，增加了纤维脂肪血管异常（fibro adipose vascular anomaly，FAVA）[4]。

最近的研究发现，在FAVA 中发现磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位α (PIK3CA)基因的体细胞变异，FAVA属于PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)谱系。体外研究表明，PIK 3 CA变异过度促进mTOR 通路的激活。与正常组织相比，在FAVA的间充质畸形中PI3K/AKT/ mTOR通路被激活。因此，在FAVA中，mTOR通路下游的p-4EBP1和p-S6K1磷酸化不仅可以促进血管生成和淋巴管生成，还可以促进纤维生成和脂肪生成[5-6]。

基于以上机制，FAVA 病的治疗模式正在演变。传统上，硬化疗法是治疗慢流血管畸形的一线疗法。FAVA不同于其他静脉畸形，其主要的固体纤维脂肪成分，对硬化疗法的反应较低[7]。本研究中部分患儿最初被误诊为静脉畸形或血管瘤，使用硬化疗法疗效不佳甚至多次使用，以至于其FAVA诊断延迟。目前的治疗包括经皮冷冻消融术治疗疼痛[8]，西罗莫司[9],射频消融及外科减积和切除[10]。

进展性、严重的肢体疼痛在FAVA中很常见，与其他血管畸形相关的相对轻微的症状相比，这种疼痛通常与临床表现不成比例。本组22 例中有17 例(77.3%)有不同程度的疼痛，没有明显疼痛的仅5例，考虑与年龄小和病程短有关。国外学者认为手术治疗的指征是顽固性疼痛和/或挛缩导致显著的功能丧失和生活质量下降[8]。国内有学者主张明确诊断后尽早手术治疗[11]。本研究22例均进行了手术治疗，总体效果良好，除复发病例外其余患儿疼痛均消失。其中2例姑息切除和2例复发的患儿可考虑用西罗莫司治疗。西罗莫司作为一种mTOR抑制剂，不仅抑制异常血管中mTOR通路的磷酸化，而且抑制FAVA纤维脂肪组织中mTOR通路的磷酸化[5]。

FAVA的临床症状、影像学表现及病理表现虽然有特征性但由于疾病较罕见，且命名较晚，目前尚未列入病理诊断的WHO分类中，所以临床、影像甚至病理医师对该病还不熟悉。本研究22 例中有14 例（63.6%）开始被误诊为血管瘤/畸形、静脉炎、跟腱挛缩症、肌肉损伤、滑膜炎等，只进行了描述性诊断，而未明确诊断。故提高对该病的认识至关重要。

FAVA的鉴别诊断包括常见的静脉畸形、动静脉畸形、血管瘤病、肌内血管瘤等。FAVA 在临床表现上与普通的静脉畸形（venous malformations，VMs）有所不同。FAVA 的特点是密集的浸润和静脉扩张取代正常肌肉，造成持续的、严重的疼痛和挛缩。局灶性疼痛可由静脉血栓形成、皮下纤维化或血管病变引起，也可能是神经源性的；VMs 病例部分合并疼痛，通常是发作性的，由血栓和充血触发。体格检查时，FAVA 病肿块质地较韧，呈实体样，一般压痛明显；VMs 局部肿块质地较软，多有体位性和可压缩性。FAVA 一般不合并皮肤异常；而VMs 可以合并皮肤异常改变，表现为青色异常血管。FAVA常见运动功能障碍和关节挛缩，常导致患肢不同程度的废用性萎缩；VMs 废用性萎缩相对较少，大面积重症病例因血栓或静脉石形成，肢体可出现钙化、骨化性萎缩或肥大。在下肢，FAVA最常累及腓肠肌和比目鱼肌；下肢VMs 最常见的部位是足内肌或大腿肌[10]。

FAVA影像学表现为3种类型，界限清楚的局灶性包块[病变通常涉及一个解剖区域，75%边缘清晰可见，且易于在所有三个维度(长×宽×高)测量]、局灶性浸润[病变边缘不清晰，通常涉及一个解剖区域；至少一个或两个维度易于测量(长度、宽度或高度)]、弥漫性浸润（病变边缘不明确或无法察觉，累及一个或多个解剖区域，影像学上病变尺寸无法准确测量）[2]。VMs的MRI特征反映了主要的滞血成分和静脉石，典型表现为T2高信号和T1低信号，增强不均匀。相反，FAVA以实性成分为主，伴有静脉扩张，因此T1加权像表现为类似于脂肪成分的不均匀高密度影，T2加权像表现为不均匀的中高密度影，与VMs相比，此信号强度较低，增强后呈中至强均匀增强。超声检查可以将可压缩的、低回声的、分离的VMs与实体性、不均质回声团块的FAVA区分开来。综合考虑超声影像中的“筋膜尾”征、挤压试验、后方回声增强 3个方面对FAVA具有更高的辅助诊断价值[2,12]。

组织病理学方面，两者病变组织大体标本存在明显不同。FAVA为实体肿块，组织剖面可见纤维组织样、脂肪样成分，以及紊乱的畸形扩张脉管样结构；VMs组织标本为充满血液成分的海绵状或蜂窝状结构，血液成分流出后，病变组织标本明显缩小，组织内可见血栓或静脉石。FAVA镜下表现为骨骼肌纤维内丰富的纤维组织、大量的脂肪细胞成分、不规则的大小不等的血管及淋巴细胞、浆细胞聚集，部分病例可见薄壁、少或无平滑肌的淋巴管样结构，血栓、静脉石少见；VMs表现为肺泡样薄壁血管结构，呈簇状分布，粗大的血管结构较少见，血栓、静脉石丰富，无明显脂肪细胞成分。

治疗方面，VMs 首选硬化剂治疗，其他还有激光治疗、介入治疗和手术治疗。而硬化剂治疗难以长期控制FAVA的症状，本研究有7例反复进行硬化剂治疗，1 例行激光治疗，症状均反复加重，持续进展。所以在临床过程中及早区分这两种疾病，以便更好地预测自然病史和治疗，避免不必要的治疗。

总之，FAVA好发于儿童，容易被误诊为静脉畸形或血管瘤。如果未及时诊断和治疗，这些患者可能会持续表现到成年。考虑到症状的严重程度和疾病的致残性质，应在早期进行治疗，以提高患者的生活质量。早期治疗可预防严重挛缩、肌肉纤维化和肢体萎缩。在临床和影像学均不能明确诊断的情况下可以手术切除病变，既能达到治疗目的又能通过术后的病理检查明确诊断。