运动对主动脉瘤/夹层保护机制的研究进展*

江菲，操玉青，林雁娟†

①福建医科大学 附属协和医院心血管外科，福州 350001；②上海大学 钱伟长学院，上海 200444

主动脉瘤/夹层(aortic aneurysm/dissection, AAD)是一种极其凶险、死亡率极高的心血管危重症，被称为人体内的“炸弹”。由于血管壁无法承受管腔内高血流压力，主动脉壁产生永久性膨隆、病理性扩张超过正常血管内径的1.5倍及其以上，形成主动脉瘤(aortic aneurysm, AA)；或者主动脉内膜局部形成破口，高速血流冲击使内膜/中膜剥离扩展，造成动脉壁中层沿长轴分离，形成真假两腔，即主动脉夹层(aortic dissection, AD)[1-2]。高血压、男性、高龄、血脂异常、动脉粥样硬化、吸烟是AAD已确定的危险因素[3]。据文献报道，AAD男性发病率约为女性的2～5倍，60岁或以上男性AAD的发病率高达14%[4]。AAD是60岁以上男性猝死的第三大原因，约占4%～5%[5]。AAD如果不及时治疗，进行性内侧变性使主动脉变弱、变大，最终引起灾难性的事件，常表现为没有先兆症状的急性夹层或破裂。AAD破裂会导致80%以上的死亡率[6-7]。更重要的是，AAD缺乏有效的药物根治。目前针对AAD的临床管理，手术是唯一根治的方法和最有效的抢救手段[8]。因此，寻找更广泛的防治策略显得至关重要。

运动是心血管疾病防治的有效方式，但与AAD患者运动防治相关的文献数据有限，究其原因主要是运动时血压升高可能与AAD破裂风险相关[9]。然而最近的研究表明，在运动测试或训练期间，不管在AAD患者抑或动物模型中，运动并未增加AAD破裂的风险，反而带来益处[10-11]。下面将对运动延缓AAD发生发展的作用机制进行梳理。

1 运动对AAD的保护机制

1.1 运动与血压

高血压作为AAD的独立危险因素，是心血管疾病发病率和死亡率最重要的可控因素，因此，降血压是预防和治疗AAD的首要措施[12]。

27项随机对照试验(RCT)叙述性回顾表明，除药物能有效控制血压外，运动也可有效降低收缩压和舒张压[13]。研究人员已在人类和动物模型中发现，运动是一种有效的抗高血压的非药物治疗策略，可预防主动脉重塑并保护内皮功能[14-15]。Fernandes等[16]研究表明，10周的游泳运动可通过上调microRNA-16和microRNA-21的表达，减少自发性高血压大鼠血管生成途径，改善高血压内皮损伤。Izawa等[17]报告急性或慢性运动改变了血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ, AngⅡ)诱导的大鼠主动脉收缩。这主要是由于运动减少了血管收缩剂的活性，却增加了血管扩张剂的活性，抑制交感神经过度激活，改善了内皮功能[18]。Gu等学者[19]进一步发现运动降低了大鼠的主动脉Ang Ⅱ水平，提高了Ang-(1～7)水平，抑制主动脉血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)和血管紧张素1型受体(angiotension type1 receptor, AT1R)信使RNA (mRNA)水平和蛋白表达，上调ACE2、Ang II 2型受体和Mas mRNA水平和蛋白表达，改善主动肾素-血管紧张素系统平衡，从而达到降低血压的作用。另外，Nakayama等[11]认为运动的降压作用可以通过运动训练后总外周阻力的降低或自主神经功能的改善来解释。规律有氧运动可有效降低收缩压和舒张压，且运动期间血压升高得到稳定，运动训练后血压变化的稳定与较低的AAD扩张率相关。

1.2 运动与炎症

在AAD发生发展过程中，在主动脉壁外膜和中膜内常发现巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。在病变早期阶段，巨噬细胞首先聚集于管壁损伤部位，并分泌多种促炎因子，如白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α，募集大量炎症细胞聚集到管壁损伤部位，使管壁的顺应性进一步降低[20-21]。此外，AAD管壁中新生血管生成促进炎症细胞的聚集，进一步加重动脉壁的病理重塑[22]。据报道，一系列炎症因子在AAD动物模型和患者的主动脉壁和血液中过度表达[23]。可见，抑制炎症因子聚集对于延缓AAD的进程显得尤为重要。

运动通过降低促炎细胞因子并增加抗炎细胞因子水平来降低炎症反应。研究已证实[24]，早期中等强度运动降低了大鼠促炎细胞因子，并升高了抗炎细胞水平，达到改善炎症反应的作用，这与白细胞激活和迁移有关。早期中等强度运动可通过上调microRNA-17-5p减少白细胞激活，并通过上调microRNA-125b-5p减少白细胞迁移。Windsor等[25]在对AAD患者和健康对照受试者进行高强度运动研究时发现，仅在AAD组中TNF-α浓度降低，表明运动对AAD患者抗炎反应增强。运动可抑制主动脉壁炎症，降低炎症细胞因子(包括干扰素-γ、TNF-α、IL-1和IL-8)的表达，在减缓AAD扩张中发挥作用[26]。在AAD小鼠动物模型中，通过qRT-PCR对参与血管疾病的生物学途径的选定基因进行了mRNA丰度检查，发现相比对照组，跑步机锻炼组AAD小鼠中炎症相关基因Vcam1、Bcl2a1、Ccr2、Pparg、Il1r1、Itgb2和Itgax的表达显著降低[27]。这种保护作用与运动逆转了β-氨基丙腈(BAPN)而引起赖氨酰氧化酶(LOX)的抑制相关。可见，规律运动训练重复抗炎过程可有效地阻止AAD的发展，并降低 AAD患者合并症的风险。

1.3 运动与细胞外基质

AAD的发生发展最重要的病理特点为主动脉中膜的退行性病变。细胞外基质(extracellular matrix, ECM)作为主动脉壁中膜的关键结构成分，在主动脉壁结构、功能、细胞生长及分化中发挥着极其重要的作用。基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinases, MMPs)是一类蛋白水解酶，会降解ECM中的胶原蛋白和弹性蛋白成分，并在血管重塑中扮演重要角色。MMPs是AAD发生发展的主要潜在原因，可导致急性主动脉夹层或破裂。MMPs的产生和活性的失调可导致AAD的发生，因此MMPs(MMP-2、MMP-3及MMP-9)表达增加可作为AAD进展过程中ECM损伤的标志物[28-29]。

研究显示，在AAD动物模型组中，运动可能通过激活铜和醌的酶胺氧化酶抑制MMP-3的表达，从而减少ECM的降解，达到保护作用[24]。Marqueti等[30]研究发现，通过跳水负重训练大鼠显著降低了组织中的MMP-2活性和蛋白质水平。Gibson等[31]的研究数据也清楚表明，在马凡综合征相关主动脉瘤小鼠模型中，轻度运动通过降低主动脉壁内MMP-2和MMP-9的表达，可延缓ECM的降解，阻止AAD的进一步扩张。重要的是，随着运动强度增加到观察到的保护作用会减弱，这表明高强度运动不能起到动脉瘤小鼠所需的保护作用。另一项针对AAD患者的研究也发现，通过实施运动训练降低MMP-9的表达可以抑制ECM的降解[22]。因此，运动可通过降低MMPs的表达，促进ECM的重塑，进一步抑制主动脉中膜退行性病变，从而发挥保护AAD的作用。

1.4 运动与细胞增殖、迁移和凋亡

血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)作为主动脉中膜的重要细胞成分，主要参与合成中膜弹力蛋白，与ECM交互作用，共同维持主动脉壁的正常结构和功能的完整性[32]。当受到血管外部环境变化刺激时，VSMCs可能发生异常增殖和迁移，引起新生血管管壁的增厚，导致再狭窄、硬化，促进主动脉中膜退行性病变[33]。VSMCs数量及功能的异常大大削弱了动脉壁对抗炎症和蛋白酶裂解的能力。研究者在AAD患者病理标本中发现动脉血管中膜VSMCs减少，空泡化明显增多，细胞核大量固缩、碎裂、溶解。这些病理变化提示，发生AAD的VSMCs大概率发生了细胞的凋亡。VSMCs的增殖、迁移和凋亡与AAD的发生、进展、破裂息息相关[34]。

Souza等[35]的研究发现，运动可显著改变主动脉壁成分。随着阻力训练的进行，主动脉壁VSMCs核体积、中膜厚度、弹性板数量、密度、胶原含量及胶原原纤维直径均增加，主要是由于机械刺激触发一氧化氮(NO)、前列环素和超极化因子的下游信号，而这些信号与调节VSMCs的增殖、迁移和凋亡功能有关。在自发性高血压大鼠中也证实，运动训练可通过恢复主动脉硫化氢的形成，抑制VSMCs迁移、增殖，减弱主动脉病理性重构[10]。

1.5 运动与活性氧自由基

活性氧自由基(ROS)作为血管损伤的始动因素，也是血管炎症、细胞基质降解的起始因素。过度的ROS形成会导致血管VSMCs异常生长和增殖，内皮依赖性舒张受损[36]。ROS的形成增加不仅直接产生细胞毒性，还导致内源性硫化氢消耗增加，并通过化学灭活降低具有生物活性的NO数量，形成具有毒性的ONOO-，参与AAD的进程。Ang II增加NADPH氧化酶衍生的ROS的产生，诱导MMPs表达，参与炎症介导的AAD的形成[2,37]。运动可以通过下调Ang II受体水平，上调机体抗氧化酶的活性，延缓病理性血管重塑和维持平衡的ROS数量。Fernandes等[16]研究发现，运动训练通过提高自发性高血压小鼠主动脉过氧化氢酶的活性，抑制NADPH氧化酶的活性，从而降低主动脉二甲基精氨酸的生成，抑制O2-和ONOO-的形成，有效地减轻主动脉的氧化应激，降低主动脉ROS浓度，延缓主动脉血管病理性重构。

1.6 其他

Weiss等[38]报道有氧运动可增加高密度脂蛋白胆固醇水平，同时降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，究其原因是有氧运动增加了体内胆固醇逆转甘油三酯脂敏感性。有学者发现运动通过增加动脉粥样硬化模型小鼠的microRNA-492并降低抵抗素水平来减轻主动脉泡沫细胞及斑块形成，上调microRNA-146a以抑制血管壁炎症损伤，从而延缓动脉粥样硬化进展[39-40]。但运动对血脂异常的逆转及延缓动脉粥样硬化的进展是否是其对AAD保护的机制，有待进一步深入研究。研究还表明，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)上调与主动脉扩张有关，而运动已被证明可以降低iNOS的表达，可见iNOS下调也是AAD中运动相关益处的一个有吸引力的潜在介质[41]。Tanaka等[42]证实运动通过调节主动脉壁内NO释放和/或生物利用度，改善主动脉壁结构完整性。在一项运动对马凡综合征动脉瘤小鼠的作用的研究中，轻度或中度耐力训练降低主动脉僵硬度，主动脉中膜弹性纤维的断裂并无进一步恶化，也未增加主动脉扩张率[43]。大量研究已证实VSMCs的表型转换是AAD的重要发生机制。VSMCs分为收缩型(分化型)和合成型(未分化型)。正常情况下收缩表型的VSMCs不分泌MMPs，但当VSMCs受到损伤、缺氧等刺激时，细胞的形态、结构、功能发生改变，即发生表型转化。转化后的合成表型VSMCs体积增大，合成能力增强。VSMCs表型转化会导致主动脉壁弹性降低，脆性增加，引起主动脉中膜退变，但运动对VSMCs的表型转化是否有作用及作用机制也有待进一步深入研究[6,44-45]。

2 小结与展望

AAD的发生发展依赖于多方面协同调控，涉及遗传、解剖、血流动力学和免疫炎症反应。炎症聚集、ECM降解、ROS浓度升高、VSMCs异常增殖迁移及凋亡增多导致的主动脉结构和功能薄弱是AAD主要的病理生理学特征。

运动在心血管疾病防治中具体、可量化的益处已被深入认识和理解，但由于AAD存在瘤体、夹层破裂的致命风险，针对AAD患者是否进行运动仍存在很大的争议。目前，关于AAD疾病相关的研究已表明，适度的有氧运动不仅仅是安全的，而且实际上是有益的。本文从运动可以改变AAD可控危险因素、抑制炎症聚集、减少ECM降解、降低ROS浓度以及防止VSMCs异常增殖迁移、凋亡等方面综述其带来的保护作用，但运动对AAD的保护机制是一个复杂的过程，其中各因素相互联系、互为因果，截至目前这方面的研究相对有限，且大部分研究还是停留在现象研究。因此，未来关于运动对AAD保护的分子机制仍有待进一步深入探究，为AAD的临床防治提供更广泛的思路和实验室依据。

(2022年2月18日收稿)