β淀粉样蛋白及tau蛋白相关机制在缺血性脑白质脱髓鞘病变中的研究进展

黎 华 黎 静 梁硕林 刘秋婷 梁雅茜

由于多种因素的交互作用，缺血性脑白质脱髓鞘病变发病率不断上升。该病主要是指因神经纤维损伤以及在对应病理环境下施万细胞发生变性以及髓鞘损伤，在轴索得以保存的情况下，髓鞘板层转换为脂质小滴[1]。患者如未得到及时有效的治疗，病程迁延，将产生轴索损伤。尽管中枢神经系统能够实现髓鞘一定程度的再生，但再生状况与患者的髓鞘以及轴索损伤程度具有密切联系[2，3]。该病经常伴有脑室周围白质区少突胶质细胞(OLs)变性死亡、髓鞘水平下降等病理改变。有研究认为，缺血后的神经元中tau蛋白过度磷酸化现象与凋亡现象并存，故认为tau蛋白也可作为预知和判断神经退行性疾病的标志物，而β淀粉样蛋白对机体的神经毒性作用可以加快tau蛋白异常磷酸化。为探讨β淀粉样蛋白及tau蛋白在缺血性脑白质脱髓鞘病变中的作用及可能的影响，本文就β淀粉样蛋白及tau蛋白对神经系统疾病的作用机制等进行阐述。

1. β淀粉样蛋白的作用机制

1.1 β淀粉样蛋白的结构与产生分布 β淀粉样蛋白(beta amyloid peptide，Aβ)源于β淀粉样蛋白前体蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)水解的代谢产物，是由39～43个氨基酸共同组成的具有β折叠结构的肽。APP是一种存在于机体组织内的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于突触形成和修复的调节因子。机体内APP可以通过非淀粉样改变及淀粉样改变这两个途径来转变[4]。其中淀粉样改变是APP被质膜上的β分泌酶和γ分泌酶在N端以及C端的顺序切割[5]，成为完整Aβ肽。该新Aβ肽为(Aβ1～40/42)被释放到细胞外间隙，跟脂筏以及质膜结构联系紧密。Aβ在脂筏中和神经节苷脂GM1结合有效促进Aβ的聚集[6]。有研究表明，γ分泌酶及为数不少的APP存在于与线粒体的内质网结构偶联处，在该处进行APP淀粉样水解途径[6]。在APP淀粉样途径中产生早老素1和早老素2，同样定位在线粒体的内质网结构偶联处[7]。

1.2 Aβ的神经毒性作用 Aβ是经β淀粉样前体蛋白水解途径产生的蛋白质，有很强的自聚集性，十分容易形成沉淀。Aβ以神经炎性斑块的方式沉淀，经Aβ神经毒性作用对神经细胞造成相应的损伤，诱导脑白质病变。Aβ神经毒性作用涉及诱导细胞凋亡、加快tau蛋白异常磷酸化、激活神经胶质细胞进一步诱发炎性级联反应、触发氧化应激反应、激发葡萄糖代谢障碍、诱导中枢胆碱能损害。多项研究表明[8，9]，细胞内外的易溶性寡聚体为Aβ肽的毒性形式，并且从单体至纤维状的中间形式，寡聚体的毒性最强劲。

1.3 基因突变导致Aβ异常产生以及机体对Aβ的清除障碍 据研究报道，PS基因突变使Aβ异常产生增加，但也有部分PS-1不能促进Aβ异常产生[10]。在正常生物情况下，Aβ在脑组织中的含量稳定由合成与分解代谢两者之间的平衡决定[11]。Aβ在机体内被清除，一般有以下三种形式：利用血脑屏障或者血脑脊液屏障转运出去神经中枢，利用水解的方式清除，在血液和脑脊液这些外周系统中降解。脑啡肽酶(NEP)作为限速酶降解Aβ[12，13]。

2. tau蛋白的作用机制

2.1 tau蛋白结构及其产生分布 tau蛋白是一类和微管关联较近的蛋白(MAP)，主要分布于神经细胞轴突部位，和MAP结合成为早期微管核心，促使其他MAP装配其上，形成微管。微管系统是细胞骨架的核心组成成分，负责维持细胞形态的作用。tau蛋白一般含有2～3个磷酸基，是磷蛋白的一种，由丝氨酸和苏氨酸磷酸化调节其与MAP的结合。

2.2 tau蛋白的神经毒性作用 当机体处于病理状态时，tau蛋白出现异常磷酸化，从而无法保持对正常微管运输功能的维系作用，同时异常磷酸化的tau蛋白得以沉积，进而形成神经原纤维缠结(NFT)，这将对神经系统导致一定的损害[14，15]。

2.3 tau蛋白磷酸化以及去磷酸化抑制 tau蛋白能被蛋白磷酸激酶磷酸化，磷酸化的tau蛋白能同时被蛋白磷酸化酶去磷酸化。研究认为[16]，tau蛋白神经毒性和磷酸化分离，对微管的结合能力作用更关键。tau蛋白过度磷酸化同脑白质病变具有密切联系，且有研究认为tau蛋白的神经毒性不完全依赖Aβ[17]。

3. β淀粉样蛋白及tau蛋白在缺血性脑白质脱髓鞘病变中的作用及可能的影响

3.1 β淀粉样蛋白促进tau蛋白的磷酸化 多项研究表明，β淀粉样蛋白对机体的神经毒性作用可以加快tau蛋白异常磷酸化。学者Hernandez、梁国聪等[18，19]认为β淀粉样蛋白和tau蛋白之间互相影响和作用，并进一步损害缺血的海马神经元。他们的研究通过对β淀粉样蛋白短时间处理人神经母细胞瘤细胞，然后测经过CDK-5磷酸化作用的ser396/404位点，得知有tau蛋白磷酸化，证明通过β淀粉样蛋白激活和诱导的途径CDK-5可以促进tau蛋白磷酸化。

3.2 tau蛋白可使神经元对β淀粉样蛋白的毒性恢复敏感性 有学者[19]通过永久性结扎大鼠双侧颈总动脉方法建立血管性痴呆模型研究，发现tau蛋白和β淀粉样蛋白的持续高表达可能是导致大鼠慢性脑血管低灌后认知功能障碍的重要因素。国外学者Rapoport等[20]通过系统研究表明，β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑，tau蛋白在这些沉积有老年斑的神经元突触变性的机制中起关键性作用。β淀粉样蛋白级联学说认为，异常积聚的β淀粉样蛋白可以触发神经元细胞内相关信号发生级联反应，从而导致tau蛋白过度磷酸化[21]。糖原合成激酶(GSK)学说认为，β淀粉样蛋白在体内积聚提高了GSK-3的活性，而被活化的GSK-3在多个Ser/Thr位点磷酸化修饰tau蛋白，导致神经原纤维不断退化，同时GSK-3也可以促进β淀粉样蛋白生成，所以GSK学说被认为是连接tau蛋白耦联学说和β淀粉样蛋白联级学说的中间桥梁[22～27]。

3.3 tau蛋白和β淀粉样蛋白参与调控髓鞘化进程 近年来学者们对血管性功能障碍的研究比较频繁，通过研究大家一致认为[28～30]神经元细胞里tau蛋白是神经微管骨架的核心成分，但异常磷酸化的tau蛋白已经失去正常生物学活性，构成神经原纤维缠结，它还可以引起细胞骨架变形、微管解聚，导致神经元死亡[31，32]；在细胞间大量沉积下来的β淀粉样蛋白构成大量老年斑，加上微管蛋白MAP1和MAP2进一步破坏微管，从而对神经递质和合成、运输、释放、摄取造成系列影响，导致神经细胞间通讯出现障碍，从而加快髓鞘化进程[33～36]。tau蛋白在轴突通信传导和神经系统的形成过程中具有重要作用，轴索延伸可以刺激tau蛋白在髓鞘细胞中进行表达，而它的DNA通过转录翻译可以促进髓鞘形成[37]。Veronika等[38]通过下调tau蛋白siRNA技术，发现tau蛋白缺失导致髓鞘碱性蛋白(MBP)的表达也相应减少。研究认为，tau蛋白在OLs特别是少突胶质前体细胞(OPCs)中表达，同时也参与调控髓鞘化进程。章洪智等[39]通过比格犬模型研究慢性缺血性脑白质脱髓鞘病变与tau蛋白的关系得出结论：tau蛋白在机体慢性脑缺血时的表达增加，可能与少突胶质前体细胞分化成熟障碍有关，tau蛋白表达增加进而影响髓鞘的生成；在慢性缺血性脑白质脱髓鞘病变中tau蛋白异常磷酸化水平与缺血程度正相关，tau蛋白异常磷酸化降低其与酪氨酸激酶Fyn的绑定，导致髓鞘早期形成过程出现异常。国内学者尹君等通过研究发现在阿尔茨海默患者的大脑中蛋白激酶B(AKt)与β淀粉样蛋白都并存[40，41]，而且大量存在，所以他认为tau蛋白过度磷酸化还可以使神经细胞逃逸凋亡，AKt途径参与了患者神经元逃逸凋亡，正是由tau蛋白过度磷酸化启动AKt活性。

3.4 tau蛋白过度磷酸化可以增加脑部β淀粉样蛋白的沉积 国内学者李建军等[42]用蛋白磷酸酯酶抑制剂冈田酸(OA)在大鼠侧脑室内注射，造成大鼠体内tau蛋白过度磷酸化，通过Morris水迷宫和免疫组化方法观察大鼠脑病β淀粉样蛋白的情况，研究发现tau蛋白过度磷酸化后，大鼠机体内出现β淀粉样蛋白大量表达，他们认为认知功能障碍的大鼠体内tau蛋白和β淀粉样蛋白之间可能还存在一个调节机制，使病患体内出现β淀粉样蛋白沉积及tau蛋白过度磷酸化之间相互促进，从而造成患者临床症状不断加重。

3.5 多种药物被用于调控β淀粉样蛋白及tau蛋白以减轻患者临床症状 国内学者通过Morris水迷宫试验AD老年大鼠对还脑益聪方的治疗效果观察，研究证明还脑益聪方可通过抑制脑组织β淀粉样蛋白及tau蛋白的沉积，从而起到保护脑组织海马形态的完整性，改善AD大鼠空间学习记忆能力[43]。李宜培等通过观察灵芝多糖肽(GLPP)对AD大鼠空间记忆能力，发现GLPP可使AD大鼠海马的β淀粉样蛋白水平降低，同时tau蛋白的磷酸化也得到很好地抑制[44]。张维文等通过观察白藜芦醇对脑缺血大鼠的海马神经元的影响，发现白藜芦醇可以有效改善脑缺血、脑水肿等症状，可下调海马区CA1区β淀粉样蛋白和tau蛋白的表达，从而提高大鼠的学习记忆能力[45]。

4.小结

目前针对中枢神经系统脱髓鞘疾病在世界上尚无经济有效的、简便的、能让大部分患者欣然接受的预测、诊断及治疗方式，目前临床上尚无简便的检测手段，疾病诊断需要依赖CT、磁共振等价格昂贵的影像资料及采集标本时具有创伤性病理免疫组化方法；治疗多以缓解症状的对症处理为主，尚无彻底治愈的方法。中枢神经系统脱髓鞘病变的致病机制和病理机制正在逐步被科学家们揭示，β淀粉样蛋白及tau蛋白的变化或许是其中重要的原因之一。