肝癌肝移植术后复发转移的防治策略和靶向免疫治疗

秦小琰 刘彦尧 康权

肝细胞癌（肝癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，目前每年新发肝癌超过45万，约占全世界新发肝癌的50%[1-2]。肝癌病因复杂，起病隐匿，进展迅速，大部分晚期肝癌患者因合并有肝硬化，无法耐受肝癌切除术。最近的一项研究指出，即便肝癌患者进行了根治性切除术，术后仍有67.6%会出现肿瘤复发转移[3]。随着肝移植技术的发展和成熟，肝移植已成为治疗肝癌的重要治疗手段之一。由于肝移植可完整切除肝脏肿瘤及病变肝脏，与肝癌切除术相比，肝移植术后肿瘤复发转移率低，受者5年无病生存率高。然而随着相关研究的深入，多个肝移植中心的数据表明，肝癌肝移植术后的5年复发转移率仍高达30.6%，部分患者在移植术后1～2年内出现肿瘤复发转移，复发转移后中位生存期仅为1年左右[4]。术后肿瘤复发转移已成为制约肝癌肝移植疗效的主要因素。因此，对肝癌肝移植术后肿瘤复发转移风险较高的患者进行早期干预，定制术后个性化防治方案，合理使用靶向免疫治疗，对于肝移植术后肿瘤复发转移的防治十分重要。

1 肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的监测、预防与诊断

1.1 肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的监测

近年的临床研究表明，肝癌肝移植术后2年内肿瘤复发转移率较高，约占总复发转移的2/3，术后5年后复发转移较为罕见，故建议在肝移植术后前2年内采取严格且密集的随访策略对受者的肿瘤复发转移情况进行监测。随访监测的项目应该包括临床体格检查，血清肿瘤标志物检查[甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）等]，影像学检查[超声、胸腹部CT、MRI、正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）]等。肝癌肝移植术后常见的转移部位依次为肺、腹腔、肾上腺和淋巴结等，对于胸腹部的复发转移灶，胸腹部CT、MRI及超声显得尤为重要。PET/CT可以提供病灶功能与代谢等分子信息，对于转移性肿瘤和移植术后的残余性肿瘤的敏感性和特异性均远高于普通CT，但高昂的检查价格一定程度上限制了PET/CT的广泛应用。此外所有受者应注重血清肿瘤标志物的监测，每次随访应常规进行血清肿瘤标志物的检查。病灶的穿刺活组织检查（活检）是诊断肿瘤复发转移的金标准，临床医师应结合受者移植病史、临床表现、影像学检查和实验室检查综合考虑是否行病灶穿刺活检。对于超出移植标准或具有独立肿瘤复发转移危险因素的受者，密切监测随访对于早期发现、早期治疗肿瘤复发转移具有重要意义[5-7]。

1.2 肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的预防

高肿瘤复发转移风险的受者在肝移植术后接受辅助治疗和个体化免疫抑制剂治疗，有助于预防肿瘤的复发转移[8-9]。辅助治疗是预防肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的重要治疗手段，放射免疫治疗、口服索拉非尼以及系统性化学药物治疗（化疗）等均可使超出米兰标准的移植受者获益[10]。免疫抑制剂的合理应用对于肝移植受者获得良好的远期预后至关重要，免疫抑制剂剂量不足容易诱发排斥反应，导致移植物失功，而剂量过大会显著抑制免疫系统，降低免疫细胞对肿瘤细胞的监视和杀伤作用，增加肿瘤细胞的免疫逃逸，从而加速肿瘤的复发转移[11]。因此，应为不同复发转移风险的肝移植受者制定个体化的用药方案，在保证不发生供肝排斥反应的前提下，尽可能降低免疫抑制剂的剂量[12]。《中国肝癌肝移植临床实践指南（2018版）》提出：（1）钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）的应用是肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的独立危险因素；（2）肝癌肝移植受者应采用低剂量CNI及糖皮质激素早期撤除方案；（3）肝癌肝移植受者应用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂可减少术后肿瘤复发转移；（4）对合并肝肾综合征或肾功能不全受者应避免应用CNI，可采用吗替麦考酚酯和西罗莫司等治疗；（5）肝癌肝移植受者可采用无糖皮质激素免疫抑制方案[5]。

1.3 肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的诊断

肝癌肝移植术后肿瘤的复发转移起病隐匿，因此及早发现并主动干预肿瘤复发转移，对提高肝癌肝移植受者的远期生存率至关重要[13-14]。肿瘤复发转移的早期诊断，依赖于临床医师科学密切的随访监测和受者良好的随访依从性，二者缺一不可。由于肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的临床症状和体征不典型，确诊存在一定难度。随着病情进展，部分受者可能出现纳差、消瘦、乏力或骨转移部位压痛等症状，或血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平上升[15]。肺是肝癌肝移植术后最常见的复发转移部位，发生肿瘤肺转移的受者可出现胸闷、胸痛、咳嗽、咳痰等症状，胸部增强CT通常可明确诊断肺部转移灶，若临床诊断困难可行肺部穿刺活检以明确诊断。发生肿瘤腹腔转移的受者可出现腹胀、腹痛、腹部包块等症状，腹腔穿刺可检查腹腔积液中脱落的肿瘤细胞帮助明确诊断。腹部增强CT或MRI可以明确诊断肿瘤的腹腔转移，在诊断困难时，CT引导下的腹腔穿刺活检仍然是确诊的金标准。发生移植肝肿瘤复发的受者，常可出现肝区疼痛、食欲减退、消瘦、发热、黄疸等临床症状，实验室检查结果通常表现为肝功能异常，如各类转氨酶和胆红素升高，腹部增强CT或MRI可以明确肝内占位的性质。发生肿瘤肾上腺转移的受者大部分无特殊症状，小部分受者伴有腹部肿块和发热等，通过肾上腺的生化检查排除肾上腺原发疾病后，可采用腹部CT或MRI进行明确诊断。发生肿瘤骨转移的受者可出现骨转移部位的压痛、肿胀、功能障碍等临床表现，血清碱性磷酸酶和钙离子水平的异常升高往往也提示骨转移，骨扫描可帮助诊断骨转移病灶的部位和数量。

2 肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的治疗

肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的治疗较为复杂，通常涉及多器官、多系统，需要多学科的专家团队综合每例受者的实际情况，充分整合多种治疗手段，遵循受者最大获益的原则，制定最佳的治疗方案。《中国肝癌肝移植临床实践指南（2018版）》指出，关于肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的治疗应遵循以下2个原则：（1）对于术后可切除的复发转移病灶应首选手术切除治疗，根据基因检测结果可选择联合靶向治疗；（2）对于术后不可切除的复发转移病灶，应该个体化选择局部治疗[包括局部消融、经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等]、索拉非尼等分子靶向药物治疗、免疫治疗或联合治疗[5]。

2.1 肝癌肝移植肿瘤复发转移的手术治疗

对于肝癌肝移植术后肝内外复发的受者，应根据复发灶的位置、大小以及受者身体状况综合评估是否符合手术适应证，如无禁忌证则可行2次手术切除复发灶，以期获得较好的疗效[16]。日本京都大学的一项研究纳入了73例肝癌肝移植术后肿瘤复发受者，发现行2次肝切除治疗受者术后中位生存期较非手术治疗组受者显著升高（96.8个月比40.4个月），1、3、5年生存率均明显提高（94.1%比80.4%、83.4%比53.7%、73.8%比37.2%）[3]。另一项法国的研究纳入了70例肝癌肝移植术后肿瘤复发受者，其中接受2次手术切除复发灶的受者中位生存期为35个月，远高于未接受手术切除受者的15个月[17]。由此可见，对于符合手术适应证的肝癌肝移植术后肿瘤复发受者，2次手术切除复发灶可以获得确切的远期疗效[18]。目前，肝癌肝移植术后肿瘤初次复发行2次肝切除治疗后肿瘤再次复发受者的治疗是临床治疗的一个难点。Yamashita等[19]报道，46例3次或3次以上肝切除治疗肿瘤复发的患者术后5年生存率和无病生存率分别为43%和18%，多次肝切除治疗可以提高复发性肝癌患者的远期生存率，使患者受益。但多次的肝切除术会导致腹腔粘连加重，手术风险增加，故在临床决策中，医师应全面评估受者的情况，综合选择治疗方式。

2.2 肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的局部治疗

局部治疗主要包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）和TACE。对于单发肿瘤直径≤5 cm，肿瘤数目≤3个且最大直径≤3 cm，无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，或身体情况差、无法耐受手术切除的受者，RFA作为一种超声引导下的微创治疗手段，可在保留正常肝组织的同时尽可能消灭肿瘤组织，其疗效确切，值得临床推广应用[20]。TACE是目前肝癌治疗中应用最广泛的治疗手段之一，对于肝内多发复发灶且无门静脉主干栓塞的受者，TACE治疗可以显著缩小肿瘤体积，有效延长受者生存时间[21]。

2.3 肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的靶向免疫治疗

多项研究显示，对于肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的受者，口服包括索拉非尼、瑞戈非尼和仑伐替尼等在内的分子靶向药物或结合TACE、RFA等进行治疗，可使受者受益。有研究显示，肿瘤复发后口服索拉非尼治疗受者的中位生存期约为12个月[22]。另一项研究显示，肿瘤复发受者口服索拉非尼治疗失败后，采用瑞戈非尼的序贯靶向治疗方案仍能取得较好的中位生存期[23]。肝癌肝移植术后使用以环孢素和他克莫司为代表的CNI被认为是肿瘤复发的独立危险因素之一。有研究发现，CNI不仅可以增加肿瘤复发转移的发生率，同时还可诱导肿瘤的发生和生长，多项临床研究也证实以他克莫司为主的免疫抑制方案，受者术后肿瘤复发转移率高达20.0%～57.8%[24-26]。近期多中心的临床研究发现，与使用CNI的受者比较，使用mTOR抑制剂的受者术后肿瘤复发率显著降低，肝癌肝移植术后肿瘤复发受者采用mTOR抑制剂联合索拉非尼的全身治疗，可取得一定程度的生存获益[27-28]。虽然主流的观点认为以mTOR抑制剂为基础的免疫抑制方案可以不同程度上降低肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移的风险，但具体疗效和应用时机选择仍存在较大分歧。有学者指出，虽然使用mTOR抑制剂进行治疗的受者肿瘤复发率和病死率有所降低，但差异无统计学意义，且受者总体生存率并没有明显改善。mTOR抑制剂可能对部分存在mTOR通路过度激活的肝癌肝移植受者有更确切的疗效，可考虑采用以mTOR抑制剂为基础的免疫抑制方案降低此类受者术后肿瘤复发率，但该结论仍缺乏确切的循证医学相关证据[29-30]。因此，提高mTOR抑制剂疗效的关键在于如何科学精准地筛选出对mTOR抑制剂治疗敏感的肝癌肝移植受者，积极探索mTOR抑制剂与其他免疫抑制剂和抗肿瘤药物的协同增敏作用，才能有力推动mTOR抑制剂在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移治疗中的应用。

近年来，随着免疫治疗相关研究的深入，以单抗、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic-T-lymphocyteassociated antigen 4，CTLA-4）抑制剂或靶向程序性细 胞 死 亡 蛋 白 1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）单抗为代表的免疫检查点抑制剂在晚期肝癌的免疫治疗方面取得了较大进展[31-32]。但对于肝移植受者这类特殊群体而言，免疫检查点抑制剂的使用同样存在诱发移植肝急性排斥反应和致命性肝衰竭的风险。一项针对实体器官移植术后应用免疫治疗的研究发现，免疫检查点抑制剂治疗后移植受者排斥反应的发生率显著升高，病死率高达40.4%[33]。也有研究发现，肝癌肝移植术后肿瘤复发受者使用免疫检查点抑制剂治疗后，35%发生了急性排斥反应[34]。

近期，美国梅奥医学中心报道了7例肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者使用PD-1单抗治疗的情况，仅有1例受者出现了完全缓解，5例受者在治疗后未发生排斥反应。研究者认为临床获益未达预期可能是因为大多数受者处于肿瘤晚期，免疫治疗持续的时间过短，以及研究规模较小，导致个体疗效差异大等[35]。目前关于免疫检查点抑制剂治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发的研究报道较少，需要进行更大规模的前瞻性研究以确定最佳的免疫治疗方案，以期在维持移植肝功能的同时达到最佳的抗肿瘤效果。基于目前的研究结果和临床观察，建议肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者慎用免疫检查点抑制剂进行治疗。

3 小 结

肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的防治是国内外移植科医师关注的重点和难点。随着肿瘤发生发展和免疫逃逸分子机制等相关研究的不断深入，未来有望研发出更加有效的免疫抑制剂和免疫治疗靶向药物。积极探索如何更加精准识别肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的高危人群，重点开展更多基于靶向治疗和免疫治疗相关的多中心大样本量的临床研究，努力建立和完善肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的综合防治体系，以期最终实现肝癌肝移植治疗效果质的飞跃。