肥厚型玻璃膜疣的研究进展

陈 莲,张 鹏

0引言

玻璃膜疣多见于50岁以上人群的双侧眼底，为年龄相关性黄斑变性(aged-related macular degeneration, ARMD)尤其是干性ARMD主要临床特征。早在1855年，Donders[1]即对这种位于眼底的黄白色点状病灶进行了报道。随着眼底影像技术特别是OCT在硬件和软件方面的技术革新，如增强深度扫描技术(enhanced depth imaging, EDI)或扫频源OCT(swept source-OCT, SS-OCT)的应用，使得研究者对于视网膜和脉络膜疾病的深入研究成为可能，“肥厚型玻璃膜疣(pachydrusen)”这一新的玻璃膜疣类型也应运而生[2]。肥厚型玻璃膜疣是一类主要位于后极部RPE下，边界清晰、形态不规则、呈分散或孤立的黄白色沉积物，其形态与软性玻璃膜疣类似，直径多大于125μm[3]。它与脉络膜增厚相关，故肥厚型玻璃膜疣为肥厚型脉络膜病变(pachychoroid disease, PCD)伴发的一类被新命名的病变。肥厚型玻璃膜疣周围常色素紊乱，而较大的软性玻璃膜疣则有色素在其表面沉着[3]。

1玻璃膜疣的分类

根据玻璃膜疣在眼底彩色图像或眼底镜下的形态，又被分为硬性、软性和钙化三类。其中，硬性玻璃膜疣是最为常见的类型[4]。玻璃膜疣为聚集于玻璃膜即视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)基底膜及玻璃膜胶原纤维、弹力纤维之间的细胞外嗜酸性沉积物。玻璃膜疣富含脂质、碳水化合物(糖原、糖蛋白及蛋白聚糖等)以及炎性物质等。随着玻璃膜疣内的钙质增多，导致其嗜碱性染色及在眼底的折光性逐渐增强。研究证实，软性玻璃膜疣与湿性ARMD的发生及进展关系密切[4]。

1990年，Mimoun等[5]报道了1例位于ARMD患者眼内、在绿光或蓝光拍摄的眼底像上更易于被辨识的青白色点状病灶。随后，Arnold等[6]将其命名为网状假性玻璃疣。借助光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)，已证实网状假性玻璃膜疣位于RPE，即位于视网膜神经上皮下方而非RPE下方。因此，假性玻璃膜疣也被称为细胞外玻璃膜疣样沉积物(extracellular drusenoid deposits, SDDs)[7]。SSDs所含成分与软性玻璃膜疣类似，为重度ARMD尤其是地图样萎缩、2型或3型脉络膜新生血管(choroidal neovascularisation , CNV)生成的独立危险因素[8]。研究显示，SDDs和软性玻璃膜疣在正常或脉络膜较薄的ARMD患眼中多见。SDDs的分布可随着时间发生改变，说明SSDs的组织病理构成呈动态变化[9]。

2肥厚型玻璃膜疣的眼底表现

Singh等[10]对50例息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)患者的59只PCV患眼及其40只对侧眼进行的研究显示，肥厚型玻璃膜疣多位于视网膜血管弓附近，呈散在分布或孤立存在。而Baek 等[11]对134例肥厚型玻璃膜疣患者使用OCT进行研究显示，肥厚型玻璃膜疣主要位于旁中心凹或者中心凹外围，患眼中心凹下方脉络膜大血管层(Haller层)显著增厚，而脉络膜毛细血管层则相对变薄。在眼底自发荧光像上，肥厚型玻璃膜疣呈点状强荧光，其周围多有低荧光环绕，这可能与肥厚型玻璃膜疣含有较多脂褐素类物质及其周围RPE异常有关。而在吲哚菁绿血管造影 (indocyaninegreenangiography, ICGA)的晚期图像上，肥厚型玻璃膜疣所在部位可呈强荧光，也可在造影过程中呈弱荧光表现，这可能与不同的肥厚型玻璃膜疣所含的脂质成分不同以及病灶部位脉络膜血管渗漏或毛细血管层萎缩、闭塞有关[12]。此外，在ICGA早期图像上可见肥厚型玻璃膜疣患眼存在脉络膜充盈延迟，造影过程中脉络膜血管扩张、通透性增强等现象[13]。图1为肥厚型玻璃膜疣的多模式眼底影像表现[3]。

图1 肥厚型玻璃膜疣患者右眼多模式眼底图像(该患者左眼PCV) A：眼底彩色图像显示后极部散在黄白色玻璃膜疣，且色素紊乱；B：眼底自发荧光图像显示散在的斑点状强荧光(其部位与玻璃膜疣相对应)及低荧光灶(提示RPE异常)；C：ICGA图像显示眼底后极部有多灶性强荧光(其部位与玻璃膜疣相对应)及脉络膜通透性增强；D：OCT 图像显示RPE下方强反射灶(玻璃膜疣)，中心凹下脉络膜增厚，达377μm。

3流行病学研究

肥厚型玻璃膜疣多见于中、老年人群，有关其在人群中发病率的大样本临床研究尚未有报道。Sheth等[14]利用眼底彩色照相、SD-OCT、ICGA对一组PCD患者79例131眼，其中肥厚型脉络膜视网膜色素上皮病变(pachychoroid pigment epitheliopathy, PPE) 36眼、中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy, CSC)45眼、PCV 50眼，进行的回顾性多模式眼底影像研究显示，在70只PCD患眼(53.44%)内存在肥厚型玻璃膜疣。其中，肥厚型玻璃膜疣在PPE、CSC、PCV患眼中的发生率分别为41.6% (15/36)、60% (27/45)及56%(28/50)。而该组研究对象中PPE、CSC及PCV患者的平均年龄为63.41±10.65、50.53±8.55及66.58±7.28 岁。Singh 等[15]对一组ARMD患者进行了研究，该组患者的平均年龄为 67.67 ± 9.57岁，肥厚型玻璃膜疣的患病率为8.4%，患眼平均中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness, SFCT)为289.66μm。Singh等[10]针对另一组共计50例PCV患者(平均年龄62.26±10.67 岁)进行的研究显示，肥厚型玻璃膜疣的发生率为14.14%，患眼平均SFCT为292.63μm。而Lee 等[16]针对一组未经治疗的韩国PCV患者进行的研究则显示，肥厚型玻璃膜疣的发生率高达49.3%，患眼平均脉络膜厚度则为403.1μm。一项针对132例CSC患者(平均年龄42.9±9.5岁)进行的研究发现，肥厚型玻璃膜疣在这群患者中的发病率为6.82%，患眼平均SFCT为422.4μm[17]。

由于在上述研究中研究者对于肥厚型玻璃膜疣的诊断均基于眼底彩色照像及OCT所见，存在一定的人为主观因素的影响，且被纳入研究的对象皆为特定PCD患者、平均年龄各异，导致不同研究者报道的肥厚型玻璃膜疣的发生率各不相同。

4遗传学及组织病理学研究

目前对于肥厚型玻璃膜疣的发生机制尚未明确。最新的遗传学研究表明，在患有肥厚型玻璃膜疣的ARMD患者中，年龄相关性黄斑变性易感基因2(age-related maculopathy susceptibility2, ARMS2)的风险频率显著低于伴有软性玻璃膜疣和SSDs的患者[18]。此外，在伴有地图样萎缩的ARMD患者中，ARMS2 A69S的风险等位基因也较为少见，这意味着伴有肥厚型玻璃膜疣的ARMD患者与脉络膜厚度正常的患者相比，其临床预后可能不同。

研究显示，肥厚型玻璃膜疣也见于干性ARMD患眼，其周围通常有RPE异常。Matsumoto等[19]对151例未接受过治疗的CSC患者进行的回顾性研究发现，肥厚型玻璃膜疣所在部位与脉络膜毛细血管充盈延迟区域及扩张的脉络膜大血管相对应，这意味着局部脉络膜循环障碍导致的RPE功能异常可能是导致肥厚型玻璃膜疣生成的原因。

与软性或硬性玻璃膜疣相比，有关SSDs和肥厚型玻璃膜疣组织病理学的文献均相对较少。RPE-玻璃膜-脉络膜复合体的增龄性功能障碍、炎症、脂质代谢异常、补体因子H(complement factor H ,CFH) 基因突变以及和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)改变等都被认为是玻璃膜疣发生的危险因素，且这些因素与ARMD的进展也密切相关[20-21]。

玻璃膜疣位于RPE和脉络膜毛细血管之间，可抑制氧和营养物质从脉络膜扩散至RPE和光感受器。研究显示，人眼中的玻璃膜疣和RPE具有相同的蛋白质谱，包括视黄醇脱氢酶5、三磷酸腺苷合成酶亚基β、补体因子9、清道夫受体B2、载脂蛋白E、簇蛋白和玻连蛋白等。此外，玻璃膜疣和RPE中还存在相同的免疫蛋白，这表明玻璃膜疣的形成与RPE的炎症和免疫反应有关。补体级联及免疫应答也参与了玻璃膜疣的发生和发展，如补体因子H可有效减缓ARMD的进展[22-23]。

5肥厚型玻璃膜疣与PCD

PCD是一组慢性持续性脉络膜增厚、血管功能异常的脉络膜疾病，主要包括CSC、PCV、肥厚性脉络膜新生血管病变(pachychoroid neovasculopathy, PNV)、动脉瘤样1型脉络膜新生血管(aneurysmal type 1 neovascularization, MNV)、局灶性脉络膜凹陷以及视盘周围肥厚性脉络膜综合征(peripapillary pachychoroid syndrome, PPS)等7种眼底病变[24]。若这类PCD患眼存在黄白色边界清楚、且位于RPE下方的玻璃膜疣样沉积物，则将这类物质称为肥厚型玻璃膜疣。因此，肥厚型玻璃膜疣多与PCD相伴发。而对于部分仅有脉络膜血管扩张、厚度增加，却未有上述PCD病变表现的肥厚型玻璃膜疣患眼而言，由于脉络膜血管扩张、纹理减少、厚度增加是PCD的重要特征[25]。因此，肥厚型玻璃膜疣也被认为是PCD的表现之一。

有多项研究证实，肥厚型玻璃膜疣对于CSC病情及PCV进展有预测作用。如Sheth等[14]对伴有肥厚型玻璃膜疣的PCD患者进行的随访研究表明，6.67%的PPE患眼(1/15)及29.63%的CSC患眼(8/27)病情加重，且有32.14%的患眼(9/28)在肥厚型玻璃膜疣部位出现PCV。Kang等[26]对276只PCV患眼的对侧眼研究发现，肥厚型玻璃膜疣在PCV对侧眼中的发病率为19.5%，且在相对正常的PCV对侧眼仍存在脉络膜血管增厚及通透性增加，这说明肥厚型玻璃膜疣可作为脉络膜血管病变发生及进展的标志物。肥厚型玻璃膜疣也见于干性ARMD或视网膜血管瘤样增生(retinal angiomatous proliferation, RAP)患眼，并与脉络膜增厚和脉络膜血管指数增加存在正相关，但这种临床表型与ARMD患眼中1型MNV之间的相关性尚未明确[12]。

有研究者对151例伴有肥厚型玻璃膜疣、且未接受过治疗的CSC患者进行的回顾性研究发现，302眼中有82眼(27.2%)存在位于脉络膜毛细血管充盈延迟区域及扩张的外层脉络膜血管上方的肥厚型玻璃膜疣[19]。因此，肥厚型玻璃膜疣的产生原因与硬性、软性或其他类型的玻璃膜疣样沉积物类似，即RPE及其下方的玻璃膜受损、功能障碍可能是导致这类玻璃膜疣发生的主要原因。

6小结

对肥厚型玻璃膜疣的诊断主要依赖于OCT及眼底彩色照像等多模式影像技术的联合使用。目前，我们对于肥厚型玻璃膜疣仍知之甚少。为了更深入地了解肥厚型玻璃膜疣的发病机制，需要借助病理学和分子生物学领域的相关技术对其临床标本进行深入研究。肥厚型玻璃膜疣在人群中的发病率、肥厚型玻璃膜疣是PCD的前兆或是PCD病情变化的标志、肥厚型玻璃膜疣与异常脉络膜循环的确切关系，以及同属于PCD的CSC是否为PCV的前期病变等仍需要多中心、大样本量、有长期随访基础的临床研究予以证实。