南蛇藤风湿饮治疗类风湿关节炎的时效性研究

蒋云霞，戴小良*，陈 玲，莫华兰，赵连宇，王航飞

（桂林市中医医院风湿病科，广西 桂林 541002）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以滑膜炎为病理基础的全身性炎症性自身免疫性疾病[1]，中国大陆地区发病率为0.42%，女性多于男性，总患病人群约50 万[2-3]。 目前，在临床上常用的治疗RA 的药物包括非甾体类抗炎药、 改善病情类抗风湿药、糖皮质激素及生物制剂等，但由于RA 的发病机制复杂，诱发因素不明确，单一靶点、单一作用机制的西药治疗方法难以显著改善患者临床症状及控制病情进一步发展，并且由于西药的毒副作用和价格高昂使得众多药物受到了临床使用限制。 随着中医传统医学的现代化发展，采用中药方剂治疗RA疾病越来越被患者所接受，并且合理运用中西医联合方案治疗RA，能使患者获得最大的治疗效果并增加其依从性。

南蛇藤风湿饮是课题组长期在临床研究RA 疾病过程中发现的经验效方，主要由南蛇藤、鸡血藤、生地黄、白芍、砂仁、甘草等组成。自二十世纪七十年代开始，本课题组在广西桂北地区使用南蛇藤风湿饮治疗RA、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等多种风湿性疾病，取得了很好的疗效[4-7]。 因此，为了给南蛇藤风湿饮治疗RA 提供临床用药指导及科学依据，本研究拟通过将桂林市中医医院收治的RA 患者分为美洛昔康组、南蛇藤风湿饮组及美洛昔康+南蛇藤风湿饮组，分别于治疗前、治疗1 周后、治疗2 周后、治疗3 周后对各组临床疾病活动指数（clinical disease activity index, CDAI）、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)、抗环瓜氨酸肽（anti-cyclic citrulli nated peptide antibody, A-CCP）抗体、C 反应蛋白（Creactive protein, CRP）、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、中医证候评分、不良反应率等指标进行检测及评价，以探讨南蛇藤风湿饮的起效时间及其作用机制，目的是为之后治疗RA 和进一步开发中医中药资源提供数据支撑和临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2020 年1 月至2022 年1 月桂林市中医医院收治的120 例RA 患者随机分成3 组，每组40 例，即美洛昔康组（MLXK 组）、南蛇藤风湿饮组（NST组）、美洛昔康+南蛇藤风湿饮组（MLXK+NST 组）。MLXK 组：男6 例，女34 例，年龄为（58.88±8.83）岁，病程1～9 年；NST 组：男7 例，女33 例，年龄为（58.15±8.11）岁，病程1～9 年；MLXK+NST 组：男6 例，女34例，年龄为（58.85±8.56）岁，病程1～9 年。3 组患者的性别、年龄、病程一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

（1）符合1987 年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)提出的RA 分类标准及2010 年ACR 与欧洲抗风湿联盟(EULAR)共同制定的RA 分类标准[8-9]；符合中药新药治疗RA 的临床研究指导原则，主症为关节肿痛发热、屈伸不利、晨僵、畸形，次症为口渴、汗出、小便黄、大便干，舌脉为舌红苔黄腻、脉滑数或弦滑[10]。 （2）CDAI[11]＞22 分，处于重度活动期者。（3）签署进入临床研究知情同意书者。（4）初次接受治疗者对此次研究所用药物无过敏者。

1.3 排除标准

（1）合并严重心、肝、肾等重要脏器疾病及其他风湿系统疾病。（2）3 个月以内接受过其他抗风湿药物治疗。 （3）妊娠期、哺乳期妇女或神经、精神障碍者。

1.4 治疗方法

美洛昔康组（MLXK 组）予以美洛昔康胶囊15 mg，每日1 次，餐后口服，由广东人人康药业有限公司提供（7.5 mg/粒，10 粒/盒，国药准字H20030643）。 南蛇藤风湿饮组（NST 组）予以南蛇藤风湿饮口服，南蛇藤风湿饮组方：南蛇藤30 g、鸡血藤10 g、生地黄10 g、白芍10 g、砂仁6 g、甘草6 g，煎服法：每日1剂，用水煎浓缩至400 mL，分早晚两次饭后温服，由桂林市中医医院药剂科提供。 美洛昔康+南蛇藤风湿饮组（MLXK+NST 组）则是在美洛昔康治疗的基础上联合南蛇藤风湿饮治疗。 之后分别于治疗前、治疗1 周后、治疗2 周后、治疗3 周后对患者进行临 床疾病活动度、实验室指标（RF、A-CCP、CRP、ESR）、中医证候疗效、不良反应率检测和评价。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疾病活动指数 28 处关节疾病活动度（disease activity score 28, DAS28）可对RA 患者的疾病活动情况进行评分，临床疾病活动指数（clinical disease activity index, CDAI）同样是基于DAS28 演化而来，在一定程度上可排除被其他疾病所干扰影响的因素，主要是通过计算患者临床症状及体征以评价患者临床病情发展趋势及严重程度。 CDAI＝医师整体评估（physician global assessment, PGA）+28个关节压痛数（tender joint count 28, TJC28）+28 个关节肿胀数（swollen joint count 28, SJC28）+患者的总体评价（patient global assessment, PtGA），PGA 及PtGA通过疼痛视觉模拟评分（visual analogue score,VAS）评价[11]。 对比分析3 组患者治疗前后CDAI 评分，缓解：CDAI≤2.8，轻度活动：2.8＜CDAI≥10.0，中度活动：10.0＜CDAI≥22.0，重度活动：CDAI＞22.0。

1.5.2 实验室指标 分别搜集MLXK 组、NST 组及MLXK+NST 组治疗前后相关指标，包括RF、ACCP、CRP、ESR，各组患者分别于清晨空腹采集肘部静脉血5 mL，以5000 r/min，离心半径10 cm，离心15 min，取上层血清，使用酶联免疫吸附试验法检测各指标水平，对比分析上述指标情况，指标检测由我院检验科完成。

1.5.3 证候疗效 根据中药新药治疗RA 的临床研究指导原则，分为4 种证候疗效判定标准，即临床痊愈（受累关节滑膜炎表现和中医临床症状、体征完全消失，证候积分减少≥95%）；显效（受累关节滑膜炎表现和中医临床症状、体征明显缓解，70%≤证候积分减少<95%）；有效（受累关节滑膜炎表现和中医临床症状、 体征改善，30%≤证候积分减少<70%）；无效（受累关节滑膜炎表现和中医临床症状、体征无改善或加重，证候积分减少＜30%）[9]。

1.5.4 不良反应 观察用药期间，RA 患者是否出现药物相关不良反应，包括消化道不适、肝肾功能异常、造血系统异常、瘙痒、皮疹、失眠等，通过不良反应的发生率对药物的相关不良反应进行评估。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 CDAI 评分

与治疗前比较，NST 组、MLXK+NST 组在治疗1周后即开始起效，随着时间的延长，CDAI 评分呈明显下降趋势（P＜0.05）；与MLXK 组相比较，在治疗1周后NST 组、MLXK+NST 组的CDAI 评分明显降低（P＜0.05）。在治疗时间达3 周后，与其他药物组相比较，MLXK+NST 组下调CDAI 评分更为明显（P＜0.05）。详见表1。

表1 患者治疗前后临床疾病活动度指数（CDAI）评分比较(±s，n=40)

表1 患者治疗前后临床疾病活动度指数（CDAI）评分比较(±s，n=40)

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与MLXK 组比较，#P＜0.05；与NST 组比较，△P＜0.05。

时间治疗前治疗1 周治疗2 周治疗3 周F/Z 值P 值MLXK 组34.20±6.35 32.18±5.82 30.10±5.92*26.08±5.72*13.585 0.000 NST 组33.90±5.52 29.00±5.26*#24.58±5.43*#19.73±6.19*#46.656 0.000 MLXK+NST 组33.63±6.19 28.35±6.16*#23.48±7.04*#16.18±6.08*#△54.080 0.000 F/Z 值0.091 5.054 13.252 27.934 P 值0.913 0.008 0.000 0.000————

通过对比各组根据CDAI 评估患者治疗前后RA 活动程度发现，在治疗2 周后，MLXK 组、NST 组及MLXK+NST 组三者的总有效率开始有明显区别（P＜0.05），3 组的治疗有效率分别为15.0%、35.0%、42.5%，MLXK+NST 组的治疗有效率高于MLXK 组（P＜0.05）；治疗3 周后，3 组的治疗有效率为37.5%、65.0%、72.5%，MLXK+NST 组较MLXK 组的治疗有效率更高（P＜0.05）。 详见表2。

表2 根据CDAI 评估患者治疗前后RA 活动程度的比较（n=40）

2.2 实验室指标

在治疗1 周后，NST 组及MLXK+NST 组的炎症反应标志物CRP 明显低于MLXK 组（P＜0.05）。在治疗2 周后，NST 组及MLXK+NST 组的ESR 明显低于MLXK 组（P＜0.05）。 在治疗3 周后，NST 组及MLXK+NST 组的风湿相关性因子RF、A-CCP 明显低于MLXK 组（P＜0.05），MLXK 组的RF、A-CCP 较治疗前无显著下调（P＞0.05），而NST 组及MLXK+NST 组的RF、A-CCP 较治疗前均显著降低（P＜0.05）。 详见图1、图2 及表3。

表3 治疗前后各组实验室指标RF、A-CCP、CRP、ESR 变化的比较(±s，n=40)

表3 治疗前后各组实验室指标RF、A-CCP、CRP、ESR 变化的比较(±s，n=40)

注：与治疗前相比较，*P＜0.05；与MLXK 组相比较，#P＜0.05；与NST 组相比较，△P＜0.05。

分组RF A-CCP CRP ESR时间治疗前治疗1 周治疗2 周治疗3 周F/Z 值P 值治疗前治疗1 周治疗2 周治疗3 周F/Z 值P 值治疗前治疗1 周治疗2 周治疗3 周F/Z 值P 值治疗前治疗1 周治疗2 周治疗3 周F/Z 值P 值MLXK 组193.58±93.18 187.25±78.99 181.08±80.20 175.93±69.67 0.356 0.785 97.20±38.20 95.93±32.79 93.55±34.67 88.40±27.61 0.537 0.658 62.39±31.86 48.91±17.15 45.29±21.96 32.67±14.71*29.386 0.000 78.20±27.44 76.13±23.32 72.28±24.10 62.05±18.41*9.375 0.025 NST 组194.75±88.14 175.88±81.34 159.65±77.68 140.63±64.33*#9.842 0.020 97.63±39.24 92.33±34.08 82.28±33.09 71.65±24.12*#12.314 0.006 63.21±30.57 42.27±14.86#31.37±14.19*#17.13±11.64*#73.564 0.000 78.48±27.52 66.98±21.76 55.65±18.85*#45.35±14.60*#39.194 0.000 MLXK+NST 组193.50±82.16 165.63±69.06 144.18±59.46*123.85±49.79*#19.592 0.000 96.41±39.31 88.80±33.59 73.70±28.66#57.78±18.86*#26.352 0.000 63.07±28.42 37.39±12.74*#26.73±12.59*#12.77±9.39*#95.190 0.000 77.83±26.68 62.18±20.63#48.78±14.14*#38.45±18.19*#51.191 0.000 F/Z 值0.003 0.797 2.575 7.391——0.099 0.453 3.814 23.534——0.008 5.761 17.449 29.859——0.006 4.177 20.643 20.010——P 值0.997 0.453 0.080 0.001——0.905 0.637 0.025 0.000——0.992 0.004 0.000 0.000——0.994 0.018 0.000 0.000——

图1 治疗前后各组实验室指标RF、A-CCP 的变化散点图

图2 治疗前后各组实验室指标CCP、ESR 的变化散点图

2.3 证候疗效

在治疗1 周后，NST 组及MLXK+NST 组的中医证候评分较治疗前均明显降低；与MLXK 组相比较，NST 组及MLXK+NST 组对降低中医证候疗效评分起效时间更早，且降低幅度更为明显（P＜0.05）。 在治疗3 周后，MLXK+NST 组比单独应用其中某一药物对下调中医证候评分更为明显（P＜0.05）。详见表4。

表4 患者治疗前后中医证候评分比较(±s，分，n=40)

表4 患者治疗前后中医证候评分比较(±s，分，n=40)

注：与治疗前相比较，*P＜0.05；与MLXK 组相比较，#P＜0.05；与NST 组相比较，△P＜0.05。

时间/组别治疗前治疗1 周治疗2 周治疗3 周F/Z 值P 值MLXK 组24.95±3.55 23.25±4.09 21.33±4.26*19.65±4.60*12.351 0.000 NST 组25.15±3.42 21.40±3.36*#19.18±3.67*#16.10±4.81*#38.934 0.000 MLXK+NST 组24.88±3.58 20.85±4.22*#17.63±4.18*#13.80±5.16*#△83.750 0.000 F/Z 值0.065 4.142 8.433 14.701 P 值0.937 0.018 0.000 0.000————

在 治 疗2 周 后，MLXK 组、NST 组 及MLXK+NST 组三者的总有效率开始有明显区别，3 组治疗有效率分别为15.0%、30.0%、42.5%，MLXK+NST 组的治疗有效率高于MLXK 组（P＜0.05）；治疗时间达3周时，3 组治疗有效率分别为35.0%、65.0%、72.5%，NST 组和MLXK+NST 组较MLXK 组的治疗有效率更高（P＜0.05）。 见表5。

表5 患者治疗前后中医证候临床疗效比较（n=40）

2.4 不良反应

在药物治疗期间，NST 组出现的不良反应包括：白细胞下降1 例，消化道不适1 例，未见明显肝肾功能异常及瘙痒、皮疹、失眠等，总不良反应率为5%；MLXK 组出现的不良反应包括：肝功能受损者1 例，消化道不适3 例，未见明显造血系统受损及瘙痒、皮疹、失眠等情况，总不良反应率为10%。 MLXK+NST 组出现的不良反应包括：皮肤瘙痒1 例，消化道不适2 例，未见造血系统、肝肾功能受损及失眠等情况，总不良反应率为7.5%。 MLXK 组、NST 组及MLXK+NST 组的不良反应率无明显区别（χ2=0.721，P＞0.05）。

3 讨论

RA 属于中医学“痹病”范畴，与中医传统文献中所记载的“历节病”“骨痹”“鹤膝风”等相似，近代则称为“尪痹”。 从中医辨证角度分析，血脉凝滞、筋骨失养为RA 重要的致病病机之一，而通过活血化瘀、舒筋活络可使气血津液顺利运行至筋骨肌肉之中，从而改善患者肢体疼痛、筋骨短缩等症状。

美洛昔康属于非甾体类抗炎药，可通过抑制COX-2 的活性，减少炎症介质前列腺素合成，从而降低关节炎症反应[12]，是目前临床上早期治疗RA 疾病的基础用药之一，故本研究在RA 治疗的前3 周内使用其作为基础用药[12-14]，而对于RA 疾病的治疗可在3 个月内加用DMARDs 类药物[15]。 南蛇藤(Celastrus orbiculatus Thunb.)为卫矛科南蛇藤属植物[16]，盛产于广西、湖南、云南、江西等地，又称为过山枫、霜红藤、金银柳、香龙草、老龙皮等，其味苦、辛，性微温，归属肝经、膀胱经，具有活血化瘀、消炎止痛、消肿解毒、通经活络等功效。 研究表明[4-5，17-18]，南蛇藤其所含的主要化学成分包括生物碱、萜类、皂苷、黄酮类、有机酸类、甾体类和鞣质等，可通过多种信号靶点及作用通路治疗RA、强直性脊柱炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、肿瘤等多种免疫相关性疾病。 南蛇藤与雷公藤同属于卫矛科植物，具有类似的生物活性，但其毒性小于雷公藤，其活性成分中的三萜类成分、生物碱类成分具有消炎、抗菌、抑制免疫、抗肿瘤等作用[18]。 张秀梅等[19]认为南蛇藤活性成分可降低炎症细胞因子IL-1β、TNF-α 及p-NF-κB 的表达，并且对COX-2 亦具有抑制作用，而这与糖皮质激素及非甾体类抗炎药的作用机制具有相似性。 此外，杨蒙蒙、佟丽等[20-21]实验发现，南蛇藤提取物能够抑制角叉菜及小牛Ⅱ型胶原诱导的大鼠关节炎症及骨质破坏，对改善关节肿胀具有良好的治疗作用。 亦有研究表明[22-24]，南蛇藤提取物可通过胆固醇代谢、Fas/FasL 死亡受体途径、干扰细胞外基质合成等多种信号通路抑制氧化应激及炎症反应，其活性成分可通过降低缺氧诱导因子在RA 的滑膜中高表达，抑制滑膜成纤维状细胞的增殖，从而减轻关节滑膜粘连及软骨破坏。

本课题组所使用的方剂南蛇藤风湿饮是以南蛇藤为君药组方而成，组方包括：南蛇藤30 g、鸡血藤10 g、生地黄10 g、白芍10 g、砂仁6 g、甘草6 g。 研究表明[25]，南蛇藤配伍鸡血藤可明显下调炎症细胞因子分泌水平，从而改善关节炎的症状，抑制关节炎进一步发展，且对肝肾无明显毒副作用。符译尹等[26]认为，白芍可通过NF-κB 信号通路调节T 细胞免疫功能，并降低促炎细胞因子的产生，减弱滑膜内炎症反应，达到改善关节疼痛的作用。 亦有研究表明[27-28]，生地黄可减轻南蛇藤活性成分雷公藤甲素所导致的肝脏损伤，并下调TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8 等多种炎症介质的含量，对治疗RA 疾病有一定的协同效应。

本研究结果表明，南蛇藤风湿饮与美洛昔康均具有下调CDAI 及中医疗效评分的作用，可改善RA患者的关节疼痛发热、屈伸不利等临床不适症状。而服用南蛇藤风湿饮的患者在治疗1 周后的CDAI 及中医证候评分等临床活动评价指标均开始有所下降，在治疗2 周后炎症反应因子CRP、ESR 进一步下调，在治疗3 周后风湿性相关因子RF、CCP 明显下调（P＜0.05），随治疗时间的延长，这些作用进一步加强。与美洛昔康相比较而言，南蛇藤风湿饮起效较快，疗效更为明显，且不良反应发生率无明显差别，对于治疗RA 具有较好的疗效。此外，联合应用南蛇藤风湿饮和美洛昔康对减轻RA 患者关节肿胀、发热、晨僵等不适情况具有更好的治疗效果，随着治疗时间的延长，这种优势更为明显，治疗时间达3 周后，美洛昔康+南蛇藤风湿饮组的CDAI 评分及中医证候评分较美洛昔康组和南蛇藤组下降的更为明显（P＜0.05）。 在本次研究中，课题组原本纳入了TNF-α 及IL-6 作为实验室检测指标，但由于样本量不足及患者依从性不高等原因，故未在本次研究中进入讨论。但南蛇藤活性成分对肿瘤坏死因子及白细胞介素具有抑制作用[19]，本课题组将继续进一步深入探讨其作用机制以便更好地开发南蛇藤中药资源。

综上所述，南蛇藤风湿饮具有治疗RA 的作用，其起效时间较美洛昔康快，临床疗效总体优于美洛昔康，这种抗RA 的疗效与本课题组之前的研究具有一致性[4-5]，而联合应用南蛇藤风湿饮和美洛昔康对治疗RA 具有更为显著的临床疗效，能够有效减轻患者的疼痛，明显改善患者关节肿胀、晨僵等不适症状，值得在临床中进一步推广与发展。