星蒌承气汤治疗急性缺血性脑卒中的效应机制研究现况*

刘宏伟 王一战，2△ 邹忆怀

（1.北京中医医院顺义医院，北京 101300；2.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；3.北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

据调查中国脑卒中近30年来脑卒中的年龄标化患病率和死亡率分别高达1 114.8/10万人、114.8/10万人年，尽管到2017年脑卒中年龄标化伤残调整生命年（每10万人）下降33.1%，但仍是导致死亡的主要原因[1-2]，是需要关注的重大疾病。中医学认为，中风病早期会出现大便干结或不通以及面部烘热、舌红苔黄腻、脉弦滑等一派“腑气不通”及“痰热”之象，现代著名医家王永炎院士提出中风病“痰热腑实证”，针对该证候提出了以星蒌承气汤为主方的“化痰通腑”治疗原则，且疗效显著[3]，本文将对星蒌承气汤治疗急性脑卒中的效应机制进行综述，以期为进一步探讨其效应机制提供研究思路。

1 星蒌承气汤治疗中风病痰热腑实证中医理论研究进展

1.1 痰热腑实证的证候特点及病因病机

急性缺血性卒中，中医属中风病，病机为在本为肝肾阴虚、气血衰少，在标为风火相煽，痰湿壅盛，瘀血阻滞，气血逆乱，而王永炎院士在长期临床实践工作中发现中风病的各个阶段都容易出现腑气不通证，尤其是在中风病急性期。通过对大量中风病患者症状特点观察和总结，发现一大部分中风患者会在发病之初（24～72 h）就会出现大便不通的情况，也有一些患者会在发病后3～5 d出现大便秘结或不通、红舌或暗红舌、黄（厚）腻苔、弦滑脉等一派痰热腑实之象，现代研究也发现在证候演变过程中，痰热腑实证是急性缺血性中风急性期常见的关键证候[4]。中风病发病急骤、病情变化复杂，病因病机随病情发展也一直发生动态演化，中风病发病之初通常以风、火、痰、瘀为主要病因病机，且以风邪为主，但随病情发展变化，风邪渐弱，痰、瘀之邪更重，郁而生热，继而阻滞气血经脉不通，则出现半身不遂、言语謇涩等中风病表现；邪气阻于中焦，则气机升降失常，气血不能上升、浊气不能下降，故腑气不通，则开始出现腹胀满、便秘、口臭等；痰热之气上涌，上扰清窍，则见恶心、喉间痰鸣甚则昏不识人等症状，而舌红苔黄腻、脉弦滑等亦为痰热腑实之象，形成了痰热腑实证。即使部分患者素体为气虚或阴虚体质，但中风病本身以风、痰等为标，亦可能因气虚生风、阴虚风动等，进而风痰上扰、风痰瘀阻，再次阻于中焦，气机逆乱，痰热上扰、浊气不下，亦可形成痰热腑实证。及时识别并干预痰热腑实证的形成和发展，对中风病病势的转归具有重要意义。

1.2 化痰通腑法的形成及星蒌承气汤功效特点

金元时期医家就已认为中风病脏腑失调、气机壅滞，腑气不通，痰热上扰，形成腑实证，进而应用三化汤以通畅腑气，对后世医家应用通腑法治疗中风病具有深远影响[5]。至当代名医焦树德在三化汤基础上加入化痰、降浊、化瘀、通络之品，而成三化复遂汤，治疗中风病中经证或有向中腑转化者。故“化痰通腑法”是在传统“祛邪治则”和“化痰、攻下法”基础上的继承与发展。王永炎院士及其团队在对大样本的中风病患者进行了系统的证候学观察，总结了中风病证候的演变规律，发现并提出中风病“痰热腑实证”的认识及治疗，针对中风病急性期有大便不通症状时，腑气不通，浊邪上逆是关键病机，治疗原则为化痰通腑，以调畅气机为法，并以该法制定星蒌承气汤为主方加减治疗急性脑梗死，治疗重在“通”“调”，在《黄帝内经》经典理论指导下对中风病“以通为治”提供了重要思路。化痰通腑法的代表方剂星蒌承气汤为治疗中风病的系列方药之一。星蒌承气汤是王永炎教授依据《黄帝内经》理论创制的方剂，由瓜蒌30～40 g，胆南星6～10 g，生大黄10～15 g（后下），芒硝10～15 g（冲服）和羌活6 g组成。方中全瓜蒌味甘、微苦，性寒，功在清热化痰、理气散结；胆南星味苦、微辛，性凉，归肺、肝、脾经，以息风、化痰、清热，配全瓜蒌功专清热化痰，去中焦之浊邪；生大黄性寒味苦，故大黄后下以峻下热结，荡涤肠胃，通腑祛浊；芒硝软坚散结，配合生大黄通降腑气；四药相配，清痰热、通腑气，切中病机，势宏力专；最后配以羌活，味辛、苦而性温，归肾、膀胱经，能通调全身上下气机，以清泻荡涤浊热邪毒于下，通经升清宣窍于上，且羌活为风药可宣通气血，以行气化滞，燮理一身气机升降，不可或缺，为全方之妙用。一般用1～3剂后，患者排出积粪，量多臭秽，而后神志多由恍惚转清，瘫肢好转，黄腻苔渐化，如大便通下后，应保持大便略稀，使患者大便次数维持在每日2～3次为宜。

综上，星蒌承气汤功效特点可总结为化痰行气、通腑泻浊，以使腑气通畅、气血得以敷布，经脉通则半身不遂等症状好转；另外体内浊邪积滞得以清除，阻止气血逆乱上犯脑窍，以防病情进展加重[6]。

2 星蒌承气汤治疗急性缺血性卒中的效应机制

2.1 神经保护机制

2.1.1 抗炎症反应 现代研究已表明，急性脑卒中的治疗应从神经保护机制如炎症反应、氧化应激及细胞毒性等方面入手。有研究发现高敏C反应蛋白水平（hs-CRP）与颅内动脉狭窄、卒中后不良预后等密切相关[7]，进而对缺血性脑卒中的发生、发展可能亦有影响。而星蒌承气汤则能够显著降低中风病（痰热腑实证）患者的血浆hs-CRP水平，从而改善炎症反应导致的脑组织损伤[8]，这可能是星蒌承气汤的效应机制之一。Wang等[9]也通过网络药理学策略进行分析及验证，挖掘出22种关键活性成分可能通过调节参与炎症免疫相关途径的27个相应靶点来改善中风病痰热腑实证。还有研究发现，星蒌承气汤治疗急性脑缺血并发全身炎症反应综合征（SIRS），在取得显著临床疗效的同时，亦能降低血清D-乳酸（D-L）和LPS的水平，提示星蒌承气汤可能通过防止肠道LPS向血清移位，从而保护肠道黏膜屏障，减少D-L水平，最终起到改善急性脑缺血并发SIRS的效应[10]。

2.1.2 神经细胞修复 神经细胞凋亡是卒中引起的主要损伤，凋亡神经细胞对梗死面积大小起决定作用，抑制神经细胞凋亡减少脑损伤，是脑卒中治疗的重要靶点[11]。刘会贤等[12]研究还发现星蒌承气汤能够通过上调胶质源性神经营养因子（GDNF）、神经生长因子（NGF）和神经生长相关蛋白-43（GAP-43）、突触后致密物-95（PSD-95）表达，促进神经元突触的重塑作用，且星蒌承气汤对脑组织缺血早期影响更显著，提示星蒌承气汤通过神经保护机制起到改善神经功能受损的疗效，且符合中医“急则治标”原则。近来研究发现[13]，星蒌承气汤能够缩小急性脑缺血大鼠模型的梗死面积、提高脑源性神经营养因子（BDNF）浓度，即通过激活CREB-BDNF通路起到保护脑缺血组织作用。王骏等[14]应用星蒌承气汤，能降低急性脑梗死（痰热腑实证）患者血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，提示星蒌承气汤能减轻神经细胞的损伤程度，抑制神经细胞炎性因子，进而促进临床证候和神经功能的恢复。而基于网络药理学策略，也提示星蒌承气汤治疗急性脑梗死可能为抑制氧化应激、抗细胞凋亡等机制，这均为进一步机制研究提供了依据和思路[15]。

2.2 血流动力学及血液流变学相关机制

当血压在一定范围内波动时，机体通过调节脑小血管口径来维持脑血流量相对恒定，从而防止脑组织出现低灌注或过度灌注，这就是脑血流自动调节功能（CA）[16]。急性脑卒中后常出现血压波动，CA功能对维持血流稳定和脑组织灌注等有重要作用，而且与脑卒中的严重程度相关[17]。研究显示，血脂中低密度脂蛋白胆固醇升高是急性脑梗死患者CA受损的相关危险因素，也是影响血黏度的重要因素，因此基于血流动力学和血液流变学也可能成为脑卒中的治疗靶点。现代研究发现，应用星蒌承气汤或加味星蒌承气汤治疗急性缺血性脑卒中，均疗效显著，同时能够降低血脂水平及血浆黏度和纤维蛋白原水平，从而降低血流阻力，改善循环，从而改善急性脑梗死患者的血液流变学[18]。高小林等[19]应用加味星蒌承气汤联合氯吡格雷治疗急性脑梗死疗效显著，而且能提高脑血流灌注，通过降低脉压、提高大小动脉弹性指数等增加血管弹性，这可能是与改善患者血流动力学有关。

2.3 脑-肠轴与肠道菌群相关机制

2.3.1 脑卒中与脑-肠轴相关发病机制 近年来，研究发现肠道菌群组成及数量的变化可能影响肠道神经系统及中枢神经系统，提示了菌群-肠-脑轴的存在，通过肠道菌群、神经、内分泌及免疫系统的相互作用形成微生物-肠-脑轴（MGB）[20]。既往研究发现脑卒中后常出现胃肠道功能障碍，包括胃肠应激性溃疡、大便性状改变等[21]，同时这些表现亦可能对大脑产生调节作用，或许与MGB调节有关。肠道菌群作为脑-肠轴的媒介，亦可能影响脑卒中的发病和预后。Chen等[22]研究表明缺血性脑卒中通过改变肠道菌群属种从而引起肠道菌群失调，增加肠道通透性，破坏肠道屏障，触发肠道菌群移位，而治疗通过有效缓解肠道菌群失调和脑肠屏障破坏，可有效改善神经功能，减少脑梗死及起其并发症。Gut最新发表了一项研究，揭示了中风与肠道菌群失调之间的双向互作关系：缺血性脑卒中会迅速引发肠道菌群失调、肠杆菌科细菌过度生长，而这种菌群失调反过来会加重脑梗死[23]。肠道菌群与脑-肠轴均在不同层面影响着脑卒中，如在脑卒中危险因素包括高血压、糖尿病、肥胖、血管功能障碍（动脉硬化）和年龄等方面，以及免疫反应和炎症反应调节机制等[24]。因此，这为脑卒中的治疗提供了更多的新思路，同时也为相应的疗效机制探讨拓宽了更多新领域。

2.3.2 化痰通腑法与肠道菌群 中医学认为，中风病在起病和发展过程中，容易由痰热之邪形成腑实证候，进而历代医家通过观察总结出“下法”以治疗这种中风病，到现代王永炎院士总结出化痰通腑法治疗中风病（痰热腑实证）[25-26]。现代医学亦发现，急性脑卒中后的便秘发生率达到48%，其中出血性卒中后便秘发生率为66%高于缺血性便秘的51%[27]；反之，便秘状态也是缺血性卒中的独立高风险因素[28]，因此对早期便秘应及时干预及预防。对于中风病应用“下法”“通下法”或“通腑法”等治疗与肠道菌群相关的机制研究，大多为理论探讨[29]，实验研究尚不多见，仅刘霞等[30]应用化痰通腑法治疗脑梗死合并细菌性肺炎模型大鼠，结果发现，较模型组比较，清热化痰通腑法能使大鼠肠道厌氧菌群及大肠杆菌显著减少（P＜0.05或P＜0.01）、乳酸杆菌显著增加（P＜0.01），可见化痰通腑法能够通过调节肠道菌群失调，改善疾病炎症反应、提高机体免疫力，这可能是该治法的机制之一。然而，基于中医异病同治原则，我们还发现应用中医“下法”“温下健脾”等治法，亦能通过改善肠道菌群分布，提高肠道屏障及免疫功能等，起到治疗胃肠积热证和脓毒症等作用[31-32]。还有研究者通过改变患者饮食结构如素食，或者应用肠道清洁即灌肠等方法，能够提高帕金森患者肠道菌群的多样性，降低梭状芽孢杆菌丰度，同时能改善症状且减少左旋多巴用药剂量[33]。另外，乳糖醇改善便秘，也在一定程度上改善肠道菌群分布，特别是增加了双歧杆菌[34]，这些或许都可作为中医通腑法在肠道菌群层面的效应机制的证据。

2.3.3 星蒌承气汤与肠道菌群经过上述内容探讨和总结，不难发现脑卒中与化痰通腑治疗均与肠道菌群有一定联系，推断应用星蒌承气汤治疗急性脑卒中痰热腑实证的效应机制可能亦与肠道菌群分布或脑-肠轴功能调节有关。目前，许多理论探讨也认同这个观点[35]。然而，近期研究发现[36]，脑梗死（痰热腑实证）模型小鼠的肠道菌群α多样性显著降低，拟杆与变形杆菌门显著增加，厚壁菌门显著减少；血清胃动素含量升高，脑小胶质细胞及星形胶质细胞活化，血清炎症因子水平升高，表明卒中后肠道菌群失调、微生物-肠-脑轴显著紊乱。而经过星蒌承气汤治疗后，调节了肠道菌群分布，降低了胃动素及炎症因子表达，从而促进了微生物-肠-脑轴功能恢复，进而在肠道菌群、内分泌、炎症免疫反应等多方面发挥脑保护作用，这也是目前基于肠道菌群层面对星蒌承气汤治疗急性脑卒中（痰热腑实证）较为全面的效应机制研究。

3 讨论与展望

星蒌承气汤是治疗中风病（痰热腑实证）的经典方药，疗效明确，因而其效应机制研究是目前研究的重点和热点。本文对星蒌承气汤治疗急性脑卒中，特别是肠道菌群层面的机制研究进行探讨总结，星蒌承气汤具有一定神经保护作用，另外还能改善血液流变学及血流动力学，在肠道菌群层面，它能调节肠道菌群紊乱，改善脑-肠轴调节功能，这都成为目前星蒌承气汤治疗急性脑卒中的效应机制现况。然而，星蒌承气汤的疗效机制研究有待进一步完善：首先，星蒌承气汤的机制研究目前多为动物模型，特别是肠道菌群相关研究，考虑动物菌群分布与人类仍存在差异[37]，故以患者为研究对象或许更贴近临床实际；其次，关于星蒌承气汤的药理机制研究目前还是以单药研究为主，作为复方汤药，其在煎煮过程中的化合作用不容忽视，未来可进一步分析复方整体的效应机制；最后，肠道菌群及脑-肠轴等为目前研究热点，然而针对星蒌承气汤治疗急性脑卒中的研究尚不多见，因此在将来的研究中，或许可着重以肠道菌群、菌群代谢产物及微生物-肠-脑轴功能等方面进行深入研究，以期为其能更安全、更有效地应用于临床治疗提供更多层面的理论基础。