PM2.5 通过SIRT2-P65 途径诱导气道高反应和炎症损伤

空气污染严重损害国人健康，而污染空气中所包含的PM2.5 细颗粒物严重损害呼吸和循环系统功能。长期暴露于PM2.5 环境中可以诱导气道炎症和气道高反应，但是机制不明确。空军军医大学西京医院王琼和基础医学院马恒团队合作研究发现，NF-κB 家族成员p65 的翻译后修饰在PM2.5诱导的气道炎症和支气管高反应性中具有重要作用。该研究发现在支气管组织中组蛋白去乙酰化酶SIRT2 可调节p65 的乙酰化和磷酸化修饰，通过非经典通路调控NF-κB 信号通路活性。在PM2.5暴露情况下，支气管组织中SIRT2 的表达和活性显著降低，从而促进p65 的乙酰化和磷酸化导致NF-κB 信号通路激活，引发炎症因子IL-4、IL-5、IL-6 和TNF-α 等的分泌。这些炎症因子招募炎症细胞，最终导致气道炎症、杯状细胞增殖和黏液分泌增加、支气管狭窄和气道高反应性。该研究的结果表明，由SIRT2 调控的p65 翻译后修饰是PM2.5 诱导心肺损伤的重要机制。SIRT2 是决定 PM2.5 毒性作用和潜在机制的另一个重要因素。

以往研究发现PM2.5 暴露可显著增强NF-κB活性，具体信号机制仍待完善；此外，组蛋白去乙酰化酶Sirtuin2（SIRT2）参与炎症反应的调控，但SIRT2 在PM2.5 诱导的气道炎症中的具体机制尚不清楚。本研究从空气污染物中提取颗粒物质，经过分离表征后建立了小鼠呼吸道PM2.5 暴露模型，探讨了SIRT2 在PM2.5 诱导的气道炎症和支气管高反应性中的关键作用。研究结果发现，PM2.5暴露降低了支气管组织中SIRT2 的表达和活性。SIRT2 受损后促进p65 的磷酸化和乙酰化，激活NF-κB 信号通路，进而引起气道炎症反应，杯状细胞增殖和黏液分泌增加以及支气管狭窄和气道高反应性。研究提示SIRT2/p65 通路在PM2.5 诱导的气道炎症和支气管高反应性中具有重要作用。为了进一步验证，该研究采用SIRT2 基因敲除小鼠建立PM2.5 暴露模型，结果表明气道损伤更为严重。而针对p65 的干预措施，该研究在PM2.5 诱导的气道炎症损伤模型中采用雷公藤甲素特异性抑制p65 活性，结果表明雷公藤甲素能够逆转PM2.5 诱导的气道组织p65 活化，改善气道炎症、杯状细胞增殖和气道高反应性。综上所述，该研究明确了SIRT2-p65 信号通路是PM2.5 诱导的肺损伤的一种新机制，为研究PM2.5 导致的细胞毒性作用提供了实验依据和治疗措施。

该研究论文发表于Frontiers of Medicine，题为Particulate matter 2.5 triggers airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness in mice by activating the SIRT2–p65 pathway（《PM2.5 通过SIRT2-P65 途径诱导气道高反应和炎症损伤》），论文链接为https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-021-0839-4。