民族医药对类风湿关节炎患者肠道菌群的作用机制研究进展

朱 丹 钟 琴 陈昌明 马武开 曹跃朋 刘正奇 李湖帆

1.贵州中医药大学研究生院，贵州 贵阳 550025；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550001

肠道菌群定居在人类胃肠道，微生物群及其产物作用于宿主免疫系统，影响其发育和功能，从而对肠道稳态产生多方面的影响[1]。很多研究表明，微生物与人体之间相互作用的主要部位是肠道，肠道菌群也是影响代谢稳态和免疫系统的一个重要因素。并非所有宿主微生物群的相互作用都是促进健康，特别是常驻细菌激活免疫系统，导致炎症性疾病发生，多样化和稳定的微生物群需要发展一个适当的免疫反应[2]。类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种高度流行的全身性自身免疫性疾病，患病关节如果不及时治疗，可能出现慢性关节畸形、残疾并增加死亡率。RA特异性发病机制临床尚不明确，认为遗传因素在解释免疫介导疾病的发病因素方面不够全面，从侧面也反映了环境因素在免疫介导疾病中起重要作用，所以肠道菌群是影响人体的重要环境因素[3]。尽管知道肠道菌群在RA中起作用，但其中相互关联的机制仍然扑朔迷离，了解这些机制至关重要，可以达到更好的治疗及患者管理效果[4]。

民族医学不仅是我国传统医学重要组成部分之一，也是人类不断与疾病斗争的科学成果。治疗RA多因地制宜，采用本民族的道地药材治疗本病具有一定的优势：毒副作用小，简、便、廉、验，在各民族地区得到了广泛认可及应用，可为临床治疗及缓解RA临床症状提供更多、更好的选择[5]。本综述分别从壮医药、藏医药、蒙医药、苗医药简要阐述RA的治疗机制。

1 肠道菌群与RA

RA是一种来源不明的慢性、全身性、自身免疫性疾病，会影响滑膜关节内膜，导致僵硬、疼痛、发炎、活动能力下降和关节侵蚀，尽管遗传背景在免疫突触和许多自身抗原方面做出了众所周知的贡献，但这种潜在破坏性人类疾病的起源仍是难以捉摸的。人们已经做出了越来越多的努力来揭示疾病的发生与其周围环境的相互作用，例如口腔和肠道的粘膜表面在生理上被共生微生物定殖，这些共生微生物具有深刻塑造适应性免疫反应的能力[6]。人们逐渐认识到在RA的发展和进程中肠道微生物起着关键作用。肠道微生物群是由肠道上皮细胞、大量固有菌群及肠道局部黏膜系统组成的一个微生态系统，肠道菌群通过肠道黏膜、相关免疫细胞与微生物相互作用保持基本稳定，促进免疫系统的成熟，从而保护肠道免受有害菌的侵袭及定殖[7-8]。这种相互作用的干扰会影响粘膜和全身免疫，进一步促进各种炎症性和自身免疫性疾病的发生，因此，学者们试图确定有益微生物及其代谢物，以用于治疗各种疾病[9-10]。

在对遗传易感疾病个体中，微生物可能对人类健康产生有益或致病作用的主要源于肠道菌群，环境诱因也可能诱发RA的发展[11]。支持自身免疫性发作可能与胃肠道有关的观点的发现如下：①早期RA患者的微生物组成与对照组不同，某些菌属如双歧杆菌和拟杆菌属相对减少[12-13]，并且普雷沃菌属的物种显著增加[14]。②在小鼠模型中，来自各种肠道细菌的细胞壁碎片会引起关节炎[15]，并且在此模型中，无菌条件下繁衍时不会出现关节炎，但当引入肠道细菌时会出现[16]。③饮食已被证明会影响炎症活动水平[17]。④用于治疗RA的一些药物具有抗微生物作用(如：柳氮磺吡啶、米诺环素、罗红霉素等)[18-20]。⑤在使用抗风湿药物治疗后临床症状有所改善，改变的微生物组部分恢复正常[15]。综上所述，肠道微生物的种类以及饮食和某些药物对炎症活动程度的影响，从另一方面支持了肠道菌群在RA的发病机制中的潜在作用。虽然肠道菌群与关节炎相关病理生理机制可能是多因素的，但都表明了肠道菌群组成与免疫系统功能差异可以决定哪些患者患上该病。

2 民族医药与RA

民族医药是在古代中医哲学的指导下，凭借数千年来与疾病作斗争的临床经验，以及强大的治疗作用和较少的副作用，在世界范围内得到越来越多地关注[21]。RA的治疗药物很多，西医治疗药物包括改善病情抗风湿药物(DMARDs)、非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素(GC)、生物制剂等。但长期使用对肝、肾功能损害性大；如：治疗RA的一线药物甲氨蝶呤，虽然可以增加腺苷水平，使腺苷与细胞外受体结合，促进机体整体抗炎状态，另一方面，甲氨蝶呤作为一种抗代谢药，可能引起以下不良反应：白细胞减少、感染、肝肾损伤、皮肤粘膜毒性和超敏性肺炎，而且甲氨蝶呤累积剂量还是导致相关肝毒性的主要危险因素，需要补充叶酸减轻甲氨蝶呤副作用[22]。改善病情的抗风湿药物之一来氟米特，具有抗炎和免疫调节的作用，可通过延迟关节软骨和骨的分解，从而限制不可逆的关节损伤，维持RA患者的功能，但它最严重的不良反应是致畸，故孕妇禁服，因此，临床上用药需要谨慎[23]。相比之下，民族医药大多是天然药材，对人体器官损害性小，与西药合用不仅能提高疗效，还能降低西药的毒副作用。

2.1 壮医 壮医把RA归属于“发旺”范畴，发病由机体本虚，外邪(风、寒、湿、热)之毒侵袭致病，治疗上通过恢复三气同步运行，从而恢复机体平衡。壮医防治RA的经典“解毒”方剂为壮药龙钻通痹方，动物实验[24]证明其抑制CIA大鼠关节内炎性细胞浸润、滑膜细胞增生、血管翳形成以及骨和软骨破坏，从而改善CIA大鼠关节表面肿胀及骨表面损伤；还有壮药“青风藤”，又名“勾容抢”，现代实验研究[25]发现，青风藤中的提取物青藤碱对类风湿发病过程中的各种炎性因子都有一定的影响，其机制是通过降低细胞因子IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等的表达，从而减轻RA的滑膜增生和骨破坏，以上两种壮药都通过不同的方式控制炎症，缓解临床症状。

2.2 藏医 藏医将“RA”称为“真布”，并通过“三因学说”阐释RA的病机。藏医治疗RA特色疗法主要包括药物、洗浴疗法以及多种药物联合内服等方法[26]。秦艽是常用藏药之一，研究[27]表明秦艽中能够分离出龙胆苦苷，能够预防大鼠关节软骨细胞IL-1β诱导炎症反应的活性，减轻炎症反应；然降多吉胶囊也是藏药复方制剂，临床用药前我们做了药效学研究、动物实验、多中心II期、III期临床研究，都表明该胶囊能显著减轻RA患者关节疼痛及肿胀、缩短晨僵时间，临床使用安全有效[28]。

2.3 蒙医 蒙语把RA称为“协日乌素病”[29]，传统蒙医认为疾病的本质损害是失去相对平衡，出现偏盛、偏衰、相搏等，引起肢体肌肉、关节部位出现肿胀、疼痛、瘙痒、流黄水等症状[30]，目前研究[31]发现雷公藤、白芍和毛青藤这3种蒙药是当前临床发现治疗RA的主要药物，其中雷公藤的治疗机制可能是诱导滑膜细胞凋亡，阻碍自身免疫细胞凋亡机制。对于蒙医药的治病机制及药理学研究，目前较少。

2.4 苗医 苗医称RA为“蒙冲静”，主要是关节的骨质及周边组织发生病变，进而导致骨关节发生畸形、肿大、僵硬和肌肉萎缩等病理现象[32]，苗药能发挥诱导炎症细胞凋亡、抑制血管增生及调节免疫系统等功能，达到缓解关节疼痛、减少晨僵时间、改善骨质侵蚀等症状的作用[33]。如苗药金乌健骨胶囊是用于治疗痹证的有效验方，能够有效缓解RA患者临床症状，通过动物实验[34]发现该胶囊能够抑制滑膜组织NF-κB/P65、NF-κB/P50的蛋白表达，减少CIA血清炎症因子IL-17、TNF-α、IL-1β的分泌[35-36]，有效地减轻CIA模型大鼠足趾肿胀，具有良好的抗炎及骨保护作用。体外细胞试验[37-39]还证实，该胶囊还可以抑制炎症因子IL-6、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6的分泌，改善关节功能。

由此可见，治疗RA的民族医药种类繁多，而且各民族都有各自的特点，民族医学在治疗风湿关节炎方面也具有独特的优势，实验研究与临床观察两者结合，实现具体问题具体分析，更能显示民族医学在风湿关节炎治疗中的亮点，对其快速、有效、安全的疾病治疗和新药的开发、推广具有重要意义。另一方面，对国家药物资源的开发和应用也十分重要。

3 肠道菌群与民族医药

人体中的微生物群是不同物种(即细菌、病毒、真菌)种群的“混合社会”，其中，人类肠道菌群是大多数不同菌群(肠道菌群超过500种)的宿主，它们以一种无害的方式与人体结伴而行，我们称为“共生互惠”关系。宿主细菌关系的稳态平衡，对于健康至关重要。如：肠道微生物消化和吸收食物、维生素合成、病原体入侵和参与自身免疫性疾病等的平衡[40]。若肠道菌群的微生物组成失衡，就会破坏健康状态，出现致病状态。而民族医药对肠道菌群的调节具有重要意义[41]。

人体中的微生物群是不同物种(即细菌、病毒、真菌)种群的“混合社会”，其中，人类肠道菌群是大多数不同菌群(肠道菌群超过500种)的宿主，它们以一种无害的方式与人体结伴而行，我们称为“共生互惠”关系。宿主细菌关系的稳态平衡，对于健康至关重要。如：肠道微生物消化和吸收食物、维生素合成、病原体入侵和参与自身免疫性疾病等的平衡[40]。若肠道菌群的微生物组成失衡，就会破坏健康状态，出现致病状态。而民族医药对肠道菌群的调节，具有重要意义[41]。

民族医药的给药方式多以口服为主，有效的中药成分被人的肠道细菌代谢或生物转化后，它们的代谢物更容易被吸收，甚至可以降低毒性，然后表现出不同生物学效应[42]。同时，中药还可以调节肠道菌群的组成，保护肠黏膜屏障的功能，恢复肠道微生态的稳态，从而改善其功能障碍和相关的病理状况[43]。董开忠等[44]发现参苓白术散不仅促进益生菌的增殖，还抑制了致病菌和条件致病菌的生长；早期运用16S rDNA测序技术发现，四君子汤作用于肠道微生态，可促进肠道益生菌的增殖，提高肠道微生物多样性，改善肠道局部的免疫状态[45]。经过四君子汤治疗后的脾虚泄泻小鼠肠道菌群结构得到改善(乳酸杆菌增多、大肠杆菌量减少)[46]，有研究[47]表明，白芍总苷可通过上调肠道白蛋白表达，降低血清脂多糖结合蛋白浓度，保护肠黏膜屏障，进而降低CIA大鼠关节炎指数，起到缓解关节炎症及改善关节骨破坏的作用，清热活血方可以改善菌群的丰富程度和菌群物种的均匀度，对肠道菌群丰富度呈正向调节，能够恢复肠道微生态的平衡[48]。还有姜黄素、巴戟天等可以降低体内致病性大肠杆菌和肠球菌的丰度，提高乳杆菌、双歧杆菌等有益菌的丰度，从而有助于维持肠道微生态系统平衡[49]。黄芪多糖是黄芪的主要成分，在调节肠道稳态方面具有显著作用，研究[50]证明它通过提高肠道中的革兰阳性菌，抑制阴性菌，减少内毒素的释放，向下抑制了NF-κB通路。民族医药可促进有益菌群生长，降低有害菌群水平，从而发挥双重调节作用。由此可看出民族医药对肠道菌群的影响。

民族医药由于处方和治疗方法种类繁多，缺乏统一的标准，在临床上难以推广。关于民族医学调节肠道菌群的相关研究也很比较少，我们应该认真思考民族医学的发展道路，探索科学指导方向，在适当临床应用的基础上开展现代科学技术。并完善民族医学治疗RA的机制，保证其安全性和有效性，更有利于民族医药在RA治疗上的应用及推广。

4 小结

近年来，肠道菌群的相关研究已成为国际的热点。但总体来说，基于肠道微观生态学的民族医学研究相对落后，一方面，研究结果集中于菌群的变化，缺乏进一步的分子生物学机制研究；另一方面，传统的肠道微生物研究方法很难满足整体复杂肠道微生物菌群的研究要求；因此，研究应采用宏观基因组等前沿方法，进一步探讨相关的分子生物学途径和机制，通过了解肠道微生态揭示民族医学的性质。

RA的早期诊断和治疗至关重要，此综述表明肠道菌群可能作为治疗某些疾病的一个新靶点，继续挖掘肠道菌群及其代谢产物在疾病发生中的作用至关重要，可为民族医药的防治提供新的研究和治疗思路，通过改善肠道粘膜和宿主免疫微环境，使RA的治疗准确个体化，结合慢性病管理，更好地控制和缓解疾病，使大多数患者更加受益，能更好地恢复身心健康。