间歇性禁食法在糖尿病前期及糖尿病病人中的应用进展

李 帆，贾万顺，赵林林，王亚男，马慧玲，刘怡含，刘化侠

糖尿病(diabetes mellitus,DM)的快速流行，已逐渐成为世界各国医疗领域的最大负担之一。糖尿病前期(pre-diabetes mellitus,Pre-DM)是介于正常和DM之间的一种状态，反映空腹血糖受损(IFG)和或糖耐量受损(IGT)的存在。Pre-DM出现则预示着未来发生DM、血脂代谢紊乱以及心、脑血管事件的风险性增高[1]。因此，早期识别Pre-DM，阻止或延缓Pre-DM进展为DM，为目前干预的重点，也是降低国家医疗成本的重要举措。而生活方式干预作为一种重要的手段，可使2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发病率降低58%[2]。近年来，间歇性禁食(intermittent fasting,IF)作为一种新的饮食模式，包括每周1 d或几天的热量限制，减少或消除夜间进食、延长夜间禁食时间，这种禁食模式可能会持续改善人类的健康。近期一项临床试验结果表明，Pre-DM病人或DM病人采用IF可导致糖脂代谢参数改善，进而有效地预防和治疗T2DM等代谢性疾病。这些有益的影响不仅来自于体重的减少，还来自于特定于禁食条件的代谢途径的激活。本综述旨在对IF相关研究进行分析和总结，提炼IF改善机体良性结果的最佳证据，以期为IF的临床应用提供经验参考。

1 IF的相关概述

1.1 概念 IF也称周期性禁食或间歇性能量限制，是一种近年来相对较新的饮食方法,是指周期性地在一定时间内(通常12 h以上)保持零热量或极低的热量摄入，即正常进食和严格的热量限制(禁食)交替进行[3]。

1.2 方法及形式 IF的一个重要特点是，所有的进食都在严格限定的时间窗口内进行，然后禁食(通常16～24h内不摄入任何热量)[4]。因此，IF并没有描述哪些营养类型是允许的，仅假设个体饮食均衡，符合健康饮食的规则。因进食的时间很短，总热量摄入低于不受限制的摄入[5]。目前在临床试验中采用的IF方案有：①隔日禁食(alternate day fasting, ADF)是指一段时间内，隔1 d禁食1次，禁食日不摄入任何热量，进食日随意进食，通常持续数周至数月[6]。②改良隔日禁食(modified fasting,MF)，是指一段时间内每周禁食1 d或2 d，禁食日热量摄入通常为正常所需的20%～25%，进食日随意进食[7]。常用的是2/5间歇性禁食(2/5 intermittent fasting,2/5 IF)指1周内5 d正常热量摄入,连续或非连续的2 d热量摄入减少为正常所需的1/4～1/3[8-10]。还包括1/6间歇性禁食，是指1周随意禁食1 d，其余6 d正常热量摄入[11]。③限时进食(time-restricted feeding,TRF)，它只允许在每天规定的时间(3～12 h)内进食，剩余时间内禁食[12-13]。

2 IF的历史发展

IF已成为改善啮齿类动物疾病模型中多种心脏代谢终点的有效治疗策略，范围从胰岛素敏感性和异位脂肪累积到DM和中风等终点[6,14]。IF具有广泛的健康益处的第一个实证来自于啮齿动物研究,研究发现老鼠在幼年时就开始维持ADF，其寿命几乎是自由饮食大鼠的两倍[15]，当ADF在中年大鼠开始时，大鼠寿命比随意喂食的长30%～40%，而这种寿命延长可以通过定期运动进一步延长[16]。啮齿类动物研究大多采用ADF方案,在4周至1年的研究期间，可降低空腹血糖[17]、胰岛素和胰岛素抵抗水平[18]，这反映了肝脏胰岛素敏感性的改善。此外，啮齿类动物的脂质谱也发生了有利的改变[18]。同时在MF(85%能量限制)的研究中也得到类似的观察结果[19]。

人类IF的首次临床试验大约始于十几年前，试验方案包括ADF[6,20-21]、MF[7，22-27]、2/5IF[8-9]。试验数据表明，IF对人体也有类似的益处：IF可以减轻体重或体脂，改善胰岛素敏感性，降低血糖和/或胰岛素水平，降低血压，改善血脂，减少炎症和氧化应激的标志物。

3 IF在糖尿病前期及糖尿病病人中的应用

3.1 IF可减轻体重，减少脂肪含量 肥胖是Pre-DM和T2DM的独立危险因素，与T2DM发病率呈正相关，肥胖程度越严重，T2DM的发病率越高。当体质指数(BMI)从23 kg/m2增加到>35 kg/m2时，T2DM的发生率增加93%[28]，而体重减轻与胰岛素抵抗降低、空腹血糖水平降低和胰岛素敏感性增加有关[29]。所以对于Pre-DM和DM病人，保守减肥目标为减重5%～10%[30]，因为一项荟萃分析发现，减重<5%并不能改善血糖控制[31]。而在糖尿病预防计划中发现减重7%，心血管风险也会降低[2]。

关于IF的研究在所采用的禁食方案及其持续时间方面差异很大，但大部分研究都在一定程度上减重2.5%～9.9%，相应脂肪含量也减少。Heilbronn等[20]评估了16名健康受试者22 d的ADF(禁食日0%的摄入量，进食日不受限制)，结果显示ADF导致体重下降2.5%、脂肪量减少了4%，空腹胰岛素水平降低了57%。相比之下，Eshghinia和Mohammadzadeh评估了超重或肥胖妇女6周的ADF(禁食日、进食日交替的极低热量饮食(VLCD))，结果显示ADF导致体重下降7.1%、内脏脂肪减轻5.7%[22]。当比较ADF和无干预对照组时，ADF相对于对照组的体重减轻6.5%[7]。然而，在评估减肥方法时，饮食满意度也很重要。在Eshghinia等[22]的研究中，两组的饥饿感没有差别，但只有ADF组的满意度和饱腹感增加[7]。这具有特殊的临床意义，因为病人多因饮食限制不满而无法持续。

MF的效果已在正常体重、轻度超重个体[26]、肥胖受试者[8,32]中进行了检验。研究表明，在分别进行了8周、12周和6个月MF后，受试者体重分别下降5.8%、6.5%和7.8%，脂肪量分别减少约5.4 kg、3.6 kg和6.3 kg，同时随着MF持续时间增加，其体重和脂肪量下降程度越大。2/5IF也会导致体重和身体成分的有利变化，Harvie等[9,27]在两个试验中，把超重妇女分配到2/5IF方案或低热量饮食方案(每天减少25%的热量摄入)。发现两组妇女在6个月内体重下降相同，但2/5IF组的胰岛素敏感性明显增加，腰围也有更大的减少。越来越多的证据表明IF可以改变与肥胖和DM相关的风险因素。此外，与其他形式的IF相比，TRF可能会产生较低的体重下降。肥胖者进行12周的TRF(8 h的进食时间窗)比对照组体重下降了2.6%，脂肪含量没有明显变化[13]。

3.2 IF对糖尿病前期及糖尿病病人胰岛素抵抗、血糖控制的影响

3.2.1 糖尿病前期病人 Pre-DM人群通常存在胰岛素抵抗和β细胞功能受损。最近的研究结果表明，虽然胰岛素抵抗的增加和β细胞功能的降低都是Pre-DM发展为T2DM的原因[33]。然而，韩国的一项研究发现，胰岛素抵抗的纵向变化是使Pre-DM进展为DM或糖调节恢复正常的主要因素。因此，制定有效的改善胰岛素抵抗的措施可能对预防T2DM有重要意义[33]。IF作为目前最流行的改善代谢指标的一种饮食干预方法，对阻止或延缓Pre-DM进展为DM产生了积极的影响。

大多数随机对照试验与各种IF方案已在非糖尿病人中得到验证。在上述两项IF研究显示，与持续性能量限制(Continuous Energy Restriction,CER)相比，IF组的超重和肥胖非糖尿病病人的胰岛素抵抗降低幅度更大[9,27]。在第一项研究中，当在第5个正常进食日的早晨进行测量时，采用IF方案的受试者的胰岛素抵抗与CER组相比降低了25%，在两个禁食日后的早晨进行测量时，胰岛素抵抗比CER组又降低了25%。虽然两组之间的体脂均发生减少，但胰岛素敏感性的差异仍然存在。

有学者采用eTRF(Early Time-Restricted Feeding, ETRF)计划(每天6 h进食时间，15:00前晚餐)测试8名Pre-DM的男性受试者，每次5周，间隔约7周。研究结果表明受试者体重没有减轻，但空腹胰岛素浓度显著降低，OGTT衍生的β细胞反应性和胰岛素抵抗指数得到改善，显著降低了胰岛素水平，改善了胰岛素敏感性[12]。

3.2.2 糖尿病病人 IF对糖代谢的影响取决于空腹时间和受试者的特点。许多研究结果表明IF可以减少DM发病率，降低血糖浓度，改善胰岛素抵抗。但是关于IF对T2DM病人血糖稳态影响的数据很少。

Williams等[34]评估了IF(每5周5 d或每周1 d，连续15周)的效果，结果显示IF使糖化血红蛋白(HbA1c)达到最大程度的标准化，这与体重减轻无关。这表明这种IF模式可能具有特定的胰岛素增敏效应。一项针对T2DM病人的2/5IF试点计划研究显示，按照2/5IF计划进行12周治疗后，HbA1c和胰岛素浓度分别下降0.6%和0.9%[8]。ADF治疗8周后肥胖成人[BMI(35.8±3.7)kg/m2]空腹血糖水平下降6.8%，胰岛素浓度下降22.6%[7]。在肥胖女性中，基于液体(而非固体食物)的IF结合热量限制(IF combined with Calorie Restriction-food-based diet,IFCR-F)饮食方案导致血糖和胰岛素浓度分别降低3.3%和21.4%[11]。一项预先计划的随机对照试验的二次分析发现[24]，热量限制组(Caloric Restriction,CR)和ADF组的血清瘦素水平下降相似，ADF组的胰岛素抵抗水平下降幅度(-42%)高于CR组(-18%)。值得注意的是，多个IF试验在血糖正常的人中没有引起空腹血糖或胰岛素水平的任何变化[23]。

3.3 间歇性禁食对糖尿病前期和糖尿病病人心血管健康的影响 代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群,同时伴有胰岛素抵抗、三酰甘油升高和/或高血压，其增加了DM、心血管疾病、脑卒中的发病风险。近50%的Pre-DM病人符合代谢综合征的诊断标准，这使发展为T2DM的风险增加5倍[35]。代谢综合征是Pre-DM和大血管疾病之间的联系。一项大样本量的荟萃分析结果显示，Pre-DM与复合心血管事件、冠心病、脑卒中和全因死亡率的增加相关[36]。

IF可改善动物和人类心血管健康的多项指标，包括血压、静息心率、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(HDL和LDL)、总胆固醇、三酰甘油、葡萄糖和胰岛素的水平[17]。减少能量摄入的长期影响综合评估研究项目是第一个在非肥胖人群中对CR进行系统调查的项目，研究表明对非肥胖者来说，每天减少12%的热量摄入，持续两年，可以改善许多心血管疾病的危险因素[37]。有学者报告说，对正常和超重的成年人来说，ADF对减肥和心脏保护是有效的[25]。

此外，成人肥胖病人采用8周的ADF方案后可降低血清总胆固醇和LDL水平[7,38]。正常体重或轻度超重受试者[BMI(26±1)kg/m2]进行12周的ADF方案可使总胆固醇和LDL浓度分别降低12.9%和15.3%[26]。ADF干预还使三酰甘油水平下降17.5～20.2%[6-7,26]。上述结果表明，ADF干预可以改善肥胖和非肥胖受试者的血脂水平，发挥心脏保护作用。在肥胖人群中，结合ADF和耐力训练运动12周，比单采用ADF或单独运动产生更好的心脏保护效果[21]。

其他类型的IF干预方法对血脂也有积极作用。例如，在非糖尿病肥胖受试者中，ADF与低脂或高脂饮食相结合的干预措施显示，总胆固醇、LDL和三酰甘油水平降低[12]。高血压也是心血管疾病的一个重要危险因素，在超重或肥胖人群中，采用6～12周的ADF导致收缩压[7,23]或收缩压和舒张压[21-22,26]降低。同样，在肥胖受试者中，连续6个月的IF和CR均导致收缩压(分别降低1.5%和2.8%)和舒张压(两组分别降低3.4%)降低[10]。一项关于Pre-DM男性eTRF(提供100%每日能量需求的所有膳食，在早晨6 h内消耗)的严格对照试验显示，尽管体重没有减轻，但干预5周后收缩压和舒张压显著降低[12]。综上所述，IF改善病人血脂、心率和血压状况，从而降低心血管疾病的风险。

4 小结

DM在世界范围内的患病率持续上升，这需要在我国的初级保健中采用有效的干预措施。动物模型和人体试验表明，IF对健康状况有广泛的益处，其可以减少脂肪量，降低心血管风险因素，并可提高血糖控制能力。尽管有证据表明IF对健康有好处，而且它适用于许多疾病，但在社区和病人中广泛采用这些饮食模式存在障碍。在尝试IF的饮食方式时，许多人在禁食期间会经历饥饿、易怒和注意力不集中，并且大多数医生没有接受过专门的IF干预措施的培训,具体方案应咨询营养师，以确保病人的营养需求得到满足，并能提供持续的咨询和教育。虽然我们还不完全了解IF具体的机制，但IF的有益效果包括代谢转换和细胞应激抵抗能力已得到验证。未来我们希望通过进一步了解IF与广泛的健康益处之间的联系，能够开发出有针对性的治疗方法，模拟IF的效果，无需大幅度改变饮食习惯，即可发挥改善健康的作用。