基于CiteSpace可视化分析川乌研究热点与发展趋势

萧文科，许雅馨，甘彦雄，敬丽佳，孟宪丽，温川飙*，郑世超*

(1.成都中医药大学 医学信息工程学院，四川 成都 610075；2.成都中医药大学 药学院，四川 成都 610075；3.成都中医药大学 中医药创新研究院，四川 成都 610075)

中药川乌为毛茛科植物乌头AconitumcarmichaeliiDebx.的干燥母根[1]，其始载于《神农本草经》，味辛、苦，性热，有大毒，归心、肝、肾、脾经，具有祛风除湿、温经止痛的功效。川乌用药历史悠久，其在临床应用中多用于治疗风寒湿痹、关节疼痛、心腹冷痛、寒疝作痛等。现代研究表明，川乌具有抗炎[2]、镇痛[3]、抗肿瘤[4]、免疫调节[5]等药理作用。目前，川乌研究的中、英文文献数以千计，但其相关文献计量学统计尚未见报道。

1 资料与方法

1.1 数据来源及筛选

本研究采用CNKI数据库进行中文文献检索，检索策略采用篇名或关键词为：“川乌”，检索时段为2010年1月1日至2021年1月1日，共检索出文献1 586篇，通过筛选，排除重复发表文献及与主题无关文献，如会议摘要、消息、报纸等，最终纳入有效文献1 426篇。以Refworks格式导出纳入文献题录，并以“download_**.txt”格式命名。英文文献来源于Web of Science数据库，检索时间段为2010年1月1日至2021年1月1日，检索策略采用主题词为：“Aconiti Radix” or “Aconitums” or “Aconitum napellus” or “Monkshood” or “Monkshoods” or “Aconite” or “Aconites” or “Radix Aconiti” or “Aconitus，Radix” or “Radix Aconitus”进行检索，发表年份设置为所有年份。对所得文献进行整理，择文献article和review，去除与川乌研究无关文献，最后纳入有效文献439篇，将相关文献题录导入CiteSpace软件以供构建知识图谱。

1.2 数据可视化

基于CiteSpace软件对文献关键词、作者等信息分别构建知识图谱可视化网络，揭示川乌综合研究情况，并预测其发展趋势。在参数设置中，时间分区(Time Slicing)：2010-2021年，时间切片(Years Per Slice)：1年；选择作者、机构和关键词3类节点进行分析，采用 Pathfinder函数和Pruning sliced networks函数进行网络裁剪，根据各设置参数，深入分析川乌研究进展的知识图谱。

2 结果

2.1 发文趋势

2010-2020年，川乌中、英文文献发文趋势见图1。2011年至今，川乌研究主要分为以下几个阶段：2012-2017年，川乌中文发文量呈小幅波动下降趋势，年平均发文量仍维持在100篇左右，川乌英文发文量小幅稳定上升。其中，2011年川乌研究中文发文量达到近10年发文量的最高值，突破160篇。2018-2020年，川乌研究文献呈现中文发文量持续降低，英文发文量大幅增长的趋势。对比中英文发文量可以发现，川乌研究中文文献发文量总体高于英文发文量，但在2018年后其中文发文量出现下滑趋势，英文发文量处于上升趋势，提示川乌研究深度逐渐深入，其研究逐渐趋向国际化。

图1 川乌研究中、英文文献发文量年度分布

2.2 作者合作网络分析

川乌中、英文文献作者合作网络图谱如图2所示。本研究纳入的1 426篇中文文献中，包含371位作者，其中，累计发文量最高的作者为刘佳，共计发文10篇；发文≥5篇的作者17人(4.58%)；2～5篇的作者168人(45.28%)。本研究纳入的439篇英文期刊文献中，包含作者408位，累计发文量最高的作者为Liu Zhiqiang，发文量达10篇及以上的高产作者共4位(0.98%)，发文量≥5的作者共计15位(3.68%)，发文量1～5篇的作者393位(96.32%)。川乌研究文献发文量≥5的作者见图3。

对川乌中文文献作者合作网络进行可视化分析，获得371个节点，567条连线。结果显示，川乌研究中高产出作者之间存在合作关系，并形成了5个稳定的研究团队。其中，以刘佳、欧丽娜、钟赣生等为核心的研究团队规模最大，该团队成员合作密切，研究内容广泛，主要研究川乌“十八反”药物组合后的宜忌条件并进行实验性验证[9-13]；其次是以王光志、李娜等为核心的团队，主要研究方向为川乌质量控制，尤其对川乌叶面菌群特征与霜霉病相关性进行深入研究[14-15]，分析川乌叶面细菌、真菌特性[16]，建立霜霉病病原物检测方法[17]，总结霜霉病胁迫对川乌生理生化指标的影响[18]。以林娜、王超、刘春芳等为核心的研究团队，主要研究方向为川乌配伍后药理作用，涉及川乌配伍后祛痰镇痛的药效评价与化学成分的变化研究[19]，川乌配伍后对胃溃疡疗效研究[20]，川乌配伍前后对肠道菌群的变化研究[21]等。以吴璐、黎晓丽、杨华生等为核心的研究团队，主要方向为川乌与白芍配伍的机制及川乌制剂效用研究[22-23]。以李飞、张先灵等为核心的团队，主要聚焦川乌化学成分研究，如基于HPLC-MS方法测定川乌化学成分[24]，比较川乌炮制前后化学成分的变化[25]。

结合可视化图谱分析川乌英文文献作者，共包含节点408个，连线877条。英文文献产出较高的作者均为中国人，其中，LIN N(林娜)、LI F(李飞)同时为中文文献研究的核心团队成员，但中、英文高产作者交叉少。英文文献作者间存在合作关系，并形成了4个主要研究团队，且彼此间存在合作关联。其中，以LIU Z Q、SONG F R、PI Z F、LIU S、LIU S Y、LIN N、LI F和 XU T F等为核心的团队，其团队成员较多且联系密切，团队发文量最高，主要研究方向为川乌化学成分及其作用机制研究，涉及川乌化学成分测定[26]、镇痛和治疗类风湿关节炎机制研究[27-28]及配伍研究[29]。以ZHAO Y L、XIAO X H、LI R S等为核心的团队主要针对川乌代谢生物效应进行研究，通过药代动力学研究分析川乌对大鼠线粒体代谢，以及分析川乌同属中药细菌代谢活性差异[30-31]。以DONG H为核心的团队研究方向为川乌毒性研究，结合UPLC-Q-TOF-HDMS及尿代谢组学分析川乌毒性作用机制[32]，基于代谢组学分析川乌毒性引起生化扰动的时间和剂量依赖性[33]。以LI Y B[34]为核心的团队主要研究川乌毒理方向，通过建立支持向量机模型研究川乌配伍对心脏毒性的影响。

图2 川乌研究中文(A)、英文(B)文献作者合作网络

2.3 作者机构网络分析

川乌研究中、英文文献机构合作网络图谱如图4所示。川乌研究的中文文献发表机构合作网络，获得节点279个，连线143条。发文10篇及以上的机构有6家(2.15%)，发文量5～10篇的机构有4家(1.43%)，发文量5篇以下的机构269家(96.42%)，其中，北京中医药大学发文量最高，累计发文40篇(见图5A)。中文文献发表机构合作网络图谱密度(Density)为0.003 3，表明图谱密度低，代表机构间合作关系较为分散。图4中各发文机构不同地域间合作较少，多为同地区中医药大学与其附属医院的合作，跨地区、跨学科的交流合作少。

在对帕金森患者临床治疗的过程中，常规护理已经不能满足患者需求，经过临床研究，心理护理干预对患者的护理效果更好。具体的研究如下。

图3 川乌研究中文(A)、英文(B)文献发文≥5篇的作者

川乌英文文献机构合作网络图谱，包含202家机构，发文量10篇以上的机构6家(2.97%)，发文6～10篇的机构8家(3.96%)，发文1～5篇的机构188家(93.07%)，其中，成都中医药大学发文量最高，累计发文30篇(见图5B)。图谱密度(Density)为0.013 6，密度较高，代表机构间合作关系较为密切，图4中发文机构跨地区合作较多，且有跨地区、跨学科的合作。值得关注的是Tan Tock Seng Hosp(新加坡陈笃生医院)，Sydney Inst Tradit Chinese Med(悉尼国际贸易学院中文医学院)，Yale Univ(耶鲁大学)这三家国外机构在川乌的化学成分研究中，与国内高校存在合作。

图4 川乌研究中文(A)、英文(B)文献机构合作共现网络

图5 川乌研究中文(A)、英文(B)文献≥10篇机构单位

2.4 关键词分析

2.4.1 关键词共现分析 川乌的中文文献关键词共现网络见图6A，包含379个节点和685条连线。英文文献关键词共现网络见图6B，包含305个节点，610条连线。英文文献关键词聚类网络见图7B，包含281个节点和532条连线。中文出现频次≥20次的关键词共计12个，英文出现≥15次的关键词共计10个，见表1。

图6 川乌研究中文(A)、英文(B)文献关键词共现网络

表1 川乌研究中文、英文文献频次≥15的关键词

川乌中文文献研究涉及内容广泛，其中“川乌”“乌头”“配伍”“炮制”“生物碱”具有较高的中心性，表明此类研究为重点。通过高频关键词信息的分析结果(见表1)可以看出，近十年的中文文献研究中，川乌的减毒增效(关键词：配伍、炮制)，化学成分研究(关键词：生物碱、乌头碱)，“十八反”重认识(关键词：十八反)，以及抗炎机制(关键词：类风湿关节炎)是研究热点。

乌头碱为双酯类生物碱，乌头碱既是川乌药效成分，亦是川乌毒性成分。川乌成分常与附子、草乌进行对比分析研究[35]。因川乌具有毒性，如何减毒增效是研究川乌的重要方向。临床常通过对川乌炮制、配伍等方式，达到减毒增效的目的。研究表明，白芍与川乌配伍能降低川乌对CYP3A、CYP2D、 CYP2C及CYP1A2的抑制作用[36]，甘草配伍川乌既可保证煎出液中单酯型生物碱总量稳定可控，又可防止制川乌毒性过大而造成使用危险[37]。在川乌炮制研究中，《中国药典》方法中制川乌选择蒸法可更好地保留有效成分。在传统炮制工艺基础上，采用新技术为降低川乌毒性提供了新的可能。苏建树等[38]首次以黑曲霉直接对川乌发酵，降低川乌成分中有毒生物碱的含量，达到减毒的效果。吴璐等[39]采用“离子对”的原理，将弱酸性成分与碱性较强的双酯型强毒成分专属性结合，控制毒成分的吸收，以达到“减毒存效”的目的。

“十八反”药物研究，中医从最初 “相反者，则彼我交仇，必不宜合” 的绝对禁忌，到现在可依照临床经验适宜运用，经历了重大变革。川乌与贝母、瓜蒌、天花粉、半夏、白蔹、白及相反，但现代对川乌反药药对毒性成分变化分析发现，川乌配伍白及后毒性无明显变化[40]，配伍半夏后毒性物质减少[41]，配伍瓜蒌后对乌头碱和新乌头碱等双酯型生物碱的溶出抑制，随比例增加而始终加强[42]，配伍贝母后川乌主要毒性成分相对质量分数均增加[43]，配伍白蔹抑制了乌头生物碱的溶出[44]，暂无川乌与天花粉配伍的实验性研究。

川乌功善祛风除湿、温经止痛，是临床常用的抗风湿药，以川乌为主要药味的乌头汤为治疗寒湿痹证的经典方剂，研究表明，乌头汤能明显降低血清中环瓜氨酸肽链、类风湿因子、C反应蛋白等水平，具有直接或间接抑制炎症反应发生的作用[45]，通过网络药理学构建川乌蛋白互作网络，结合分子复合物检测算法分析发现，川乌抗炎作用机制主要与前列腺素代谢过程，趋化因子介导的白细胞趋化作用有关[46]。

根据川乌英文文献关键词共现网络图谱发现，关键词“aconitum alkaloid(乌头生物碱)、rat(大鼠)、root(根)、mass spectrometry(质谱法)、metabolomics(代谢组学)、traditional Chinese medicine(中药)”中介中心性>0.1，且出现频次>15。Aconitum alkaloid出现频次最高，合计出现60次，主要研究方向为川乌生物碱成分测定方法及其药效和毒性机制。在近十年川乌成分研究英文文献中，常采用质谱和色谱方法对川乌化学成分定性定量分析，对比分析川乌、草乌中乌头碱、新乌头碱等成分差异[47]。测定化学成分后，结合质谱分析川乌蛋白表达，JAISWAL Y N等[49]基于LC-MS/MS的多靶向分析，通过代谢物分析发现，剔除含有毒二酯二萜生物碱的组织，川乌仍可发挥药效作用，且毒性显著降低。对川乌代谢产物分析发现，川乌过量可诱发室性快速性心律失常及心脏骤停[50]，但低剂量的川乌或其代谢物可产生心脏保护作用，利用荧光素酶报告基因活性测定乌头汤发现，beta(2)-AR激动剂对治疗心力衰竭至关重要[51]。

由川乌中、英文文献的关键词分析显示，研究热点主要聚焦川乌化学成分分析及其抗炎和毒性机制研究，减毒增效炮制及机制研究以及“十八反”重认识研究。

2.4.2 关键词聚类分析 采用LLR算法对关键词共现网络进行聚类分析，生成关键词聚类知识图谱，聚类标签越小表示该聚类规模越大；聚类模块化(Q>0.3)表明聚类结果中网络结构显著性良好；平均轮廓值(S)是网络同质性的量化标准，其值越接近1，网络同质性越高。聚类模块化(Q)中文文献为0.918 1(>0.3)，英文文献为0.325 7(>0.3)，提示聚类结构显著，可清晰表示各聚类研究方向；平均轮廓(S)中文为0.666 3(>0.5)，英文为0.911 5(>0.5)，表明聚类结果可信[52]。

结合中文文献对聚类结果进行分析(见图7 A)。聚类#1、#5是川乌临床应用研究，#2是川乌主要制剂质量控制研究，#3、#4是川乌配伍炮制研究，#0、#6可归为川乌及其同属药物的十八反研究。十八反(#0)：是指两药合用后，使原有的毒副作用增强或产生新毒副作用的配伍关系。此聚类块包含半夏、反药组合、用药规律、宜忌条件等关键词，主要研究川乌与“十八反”药物中“反药”联合使用后的毒性变化。寒痹(#1)：主要包含类风湿性关节炎、拆方研究、临床观察等关键词，主要对川乌治疗痹症的临床案例和治疗经方进行用药规律挖掘，对川乌治疗炎症用药进行归纳与效果评价研究。少林风湿跌打膏(#2)：包含少林风湿跌打膏、生物碱、芍药苷、薄层色谱等关键词，主要对川乌制剂质量控制进行研究。配伍(#3)：包含减毒增效、质量研究、超高效液相色谱法、苯甲酰新乌头原碱、新乌头碱等关键词，主要研究川乌配伍后生物碱的变化，探索“减毒增效”的最佳配伍组合。生川乌(#4)：包含乌头碱、炮制、减毒等关键词，主要对川乌炮制的减毒效果进行研究。名医经验(#5)：包含处方分析、中医传承辅助系统、数据挖掘、叶海等关键词，主要对名老中医用药经验进行归纳总结，利用数据挖掘等技术分析名医用药之间关联性。草乌(#6)：主要包含化学成分、毒性、川乌等关键词，对草乌和川乌同属类中药进行化学成分的对比研究，分析毒性成分的异同点。

结合相关英文文献分析聚类结果(见图7 B)，对聚类标签中聚类范围较大且年份较新的几个聚类团块进行分析。#0 chuanwu(川乌)：包含UHPLC-Q-TOF-MS、HPLC-TQ-MS/MS、herb-induced toxicity、diester diterpenoid alkaloids等关键词，主要利用质谱对川乌化学成分进行测量，分析川乌毒性生物碱成分。#1fuzi(附子)：包含rat、pharmacokinetics、aconitine 等关键词，此聚类模块主要研究附子与川乌化学成分的异同。#2 zingiberis rhizoma(生姜)：包含关键词water-soluble alkaloids、acute heart failure、synergistic effect等，此聚类模块主要研究川乌与生姜配伍对心脏疾病的治疗效果。

图7 川乌研究中文(A)和英文(B)文献关键词聚类网络

2.4.3 研究路径推演 高频关键词是研究领域的代表性词汇，结合CiteSpace软件时序排列功能对高频关键词进行梳理，能够展示中药川乌研究在不同时段的研究前沿和发展脉络。

对图8A中文关键词的时序分析发现，近十年川乌的研究热点在2011-2012年涌现较多，涉及川乌的配伍炮制、临床应用、成分测定、毒性、质量控制研究。2013-2014年，信息技术兴起，其融合数据挖掘用于研究川乌方剂配伍规律。2015-2016年，针对川乌抗炎机制和减毒增效的研究报道增多。张捷[53]采用小鼠进行抗炎实验，证明川乌和白芍配伍有一定的减毒增效作用。2017-2018年，随着对川乌化学成分的深入研究，为探究川乌与其“十八反”药对的作用，针对其对P450酶系的影响进行了一系列实验，研究表明，川乌配伍半夏可逆转川乌对CYP3A酶代谢丁螺环酮的抑制作用。2019-2020年，随着科技的革新，对川乌化学成分的定性、定量研究增多，川乌毒性的作用机制也更加清晰。

对图8B英文文献关键词的时序分析发现，2011-2012年，川乌英文文献主要聚焦于川乌化学成分研究。2013-2014年，主要对川乌及其成分进行药代动力学及机制研究。2015-2017年，主要对川乌抗氧化及抗炎机制进行深入研究，以及从细胞凋亡和能量代谢探讨川乌毒性机制。2018年，主要采用网络药理学研究川乌作用机制。2019-2020年，主要研究川乌对心脏衰竭的引发和保护。

2.4.4 关键词突现分析 关键词为文献内容的高度凝练，突现是指在一定时间内关键词出现的频次递增趋势明显。对关键词进行突现分析，能够定位时间分区范围内的研究重点与热点，同时对研究进行发展动向分析[54]。

川乌研究中文文献关键词突现分析，见图 9A。2010-2011年，关键词为临床应用，主要关注川乌在临床应用中的使用剂量范围。2011-2013年，关键词为含量测定，2010年版《中国药典》“川乌”项已取消了总生物碱的含量测定，选择乌头碱、次乌头碱和新乌头碱作为生川乌质量评价的指标，选择苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱及苯甲酰新乌头原碱作为制川乌的质量评价指标。此时段的文献主要聚焦川乌成分检测、炮制前后含量变化，以含量测定结果评价川乌的质量标准。2013-2016年，关键词为乌头汤，乌头汤以川乌为主要成分，源自《金匮要略》，具有温经散寒、除湿宣痹之功效，临床常用于骨伤科疾病防治。2013-2016年，主要研究配伍对乌头汤中生物碱的影响，以及乌头汤治疗类风湿性关节炎的作用机制研究。2016-2019年，关键词为霜霉病，霜霉病是一种发病率较高的叶类病害，具有发病时间早、传播速度快、防治困难等特点，常见于乌头类植物中。2016年，首次出现川乌霜霉病的相关研究文献。2019年，学界对霜霉病的传播机制、病毒病原进行了更深入的研究。

图8 川乌研究中文(A)和英文(B)文献关键词时序演化

川乌英文文献的关键词突现分析得到关键词突现5个，见图9B。2012年突现关键词为identification。基于川乌化学成分的前期研究，2012年，研究者为深入了解川乌药理活性和潜在毒性，采用UPLC-Q-TOF-HDMS等方法，对川乌代谢产物进行识别，分析生物活性化合物。2013-2014年，突现关键词为mass spectrometry，研究者采用质谱的方法检测川乌代谢物的变化，进一步明确川乌成分代谢途径，揭示了川乌发挥药效的物质基础，丰富了川乌发挥作用的科学内涵。2014-2017年，突现的关键词有performance liquid chromatography、decoction，主要对以川乌为主要药味的汤剂(乌头汤)进行成分鉴别，以及配伍及药效作用机制研究。研究表明，乌头汤可调控海马BDNF/Trk B通路治疗神经性病理疼痛。2017-2019年，主要突现关键词有expression，主要从基因和蛋白质层面探讨川乌药理作用及毒性机制。

图9 川乌研究关键词突现分析

3 讨论

本研究基于文献计量学方法，结合CiteSpace软件分析川乌近十年的研究热点，运用数据可视化方法，直观地呈现该领域研究方向及研究热点[55]，归纳目前有关川乌的主要研究内容、研究热点，预测今后川乌研究方向。

川乌研究的中英文文献发文情况分析显示，川乌受到持续关注，并逐渐走向国际。刘佳和Liu Zhiqiang是川乌研究的中、英文文献主要核心作者，英文高产作者中国人占比高。研究机构分析显示，英文发文量排名靠前的均为中国机构，其中，北京中医药大学、成都中医药大学分别是中、英文高发文量的研究机构。川乌作为川产道地药材，其产地所在的成都中医药大学对川乌开展了多方位研究，多项前沿成果处于川乌研究的引领地位。此外，川乌研究的中、英文文献作者和机构合作网络显示，中文研究团队和研究机构彼此间的合作并不密切，英文研究团队之间合作较为密切，但机构间合作具有地域性、附属性的特点，相关研究缺乏国内外交流。

川乌研究的中、英文文献关键词分析显示，研究内容随着仪器的更迭、先进方法的引入和内容的积淀，呈现由少及广、由浅入深趋势。川乌中文文献研究内容广泛，涉及中药炮制(炮制工艺等)、中药化学(成分分离)、药物分析(成分含量测定)、药理(机制与毒性)和生药(霜霉病)等方向。英文文献研究内容主要为成分、药理作用和毒性机制研究。川乌研究热点主要聚焦川乌化学成分分析及其抗炎和毒性机制研究，减毒增效炮制及机制研究与“十八反”重认识研究。根据关键词分析研究结果，预测川乌研究热点趋势为川乌新型炮制工艺研究，从组学层面对川乌药理/毒性及其配伍减毒/增效机制具体通路研究，以及融合信息技术对川乌及其配伍数据挖掘研究。

4 结论

本研究基于文献计量学方法，结合CiteSpace软件对近十年川乌研究的中、英文文献研究情况进行作者、机构、关键词的可视化呈现和分析，直观展现近十年川乌重点研究方向、研究热点等信息。研究热点主要聚焦川乌化学成分分析及其抗炎和毒性机制研究、减毒增效炮制及机制研究和“十八反”重认识研究。研究趋势为川乌新型炮制工艺研究，从组学层面对川乌药理/毒性及其配伍减毒/增效机制具体通路研究，以及融合信息技术对川乌及其配伍数据挖掘研究。运用可视化技术，快速识别川乌研究领域的研究热点和总体趋势，期望对今后川乌研究及选题提供参考。