大株红景天注射液联合常规、西医疗法治疗冠心病合并心力衰竭有效性和安全性的系统评价

王天园 ，王彦博 ，冯硕 ，胡晶 ，张会娜 ，王宏 ，李博 *

本文的价值/局限：

冠心病患者合并心力衰竭的发病率远高于普通人群，因此如何有效在抗冠状动脉硬化的同时抗心力衰竭治疗十分重要。本文运用循证方法，选用了冠心病合并心力衰竭诊断标准中的金标准—心功能指标和心力衰竭标志物指标，对大株红景天注射液联合常规、西医疗法在临床上治疗冠心病合并心力衰竭的有效性和安全性进行了综合评价分析，旨在为临床治疗冠心病合并心力衰竭提供循证证据。但现有临床研究数量较少，质量偏低，且没有远期疗效观察，建议开展大样本的高质量临床试验。

冠心病是一种常见的心血管疾病，严重影响着患者的生活质量。随着疾病进展，患者会出现心力衰竭等诸多症状，进而危及生命［1］。据最新研究显示，在过去15年《新英格兰医学杂志》报道的21项多中心心力衰竭治疗试验中，入选的37 791例患者有65%存在冠心病［2］。相关流行病学研究显示，冠心病合并心力衰竭发病率高达55.18%［3］，多因冠心病引起的心血管病变，导致心肌供血不足，心脏收缩能力下降而引发心力衰竭等相关症状［4］。因而抗冠状动脉硬化、抗心力衰竭是治疗冠心病患者疾病的关键所在［5］。大株红景天注射液具有活血化瘀的功效，在全国范围内已广泛应用于临床治疗，目前针对该药的临床疗效和作用机制等方面的报道较多，但不同研究结果存在一定差异。故本文运用系统评价方法，分析大株红景天注射液联合常规、西医疗法治疗冠心病合并心力衰竭的有效性和安全性，旨在为临床应用该注射液治疗相关疾病提供更多循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计类型 应用大株红景天注射液联合常规、西医疗法治疗冠心病合并心力衰竭的随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 患者符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［6］中冠心病合并心力衰竭的诊断标准。

1.1.3 干预措施 试验组为大株红景天注射液联合常规基础治疗（包括强心、扩血管、吸氧、控制感染、他汀类药物二级预防等）和西医常规治疗（包括左卡尼汀、酒石酸美托洛尔片、盐酸曲美他嗪片、前列地尔）。对照组为常规基础治疗（包括强心、扩血管、吸氧、控制感染、他汀类药物二级预防等）联合西医常规治疗（包括左卡尼汀、酒石酸美托洛尔片、盐酸曲美他嗪片、前列地尔）。

1.1.4 结局指标 主要结局指标（冠心病合并心力衰竭的诊断标准为利钠肽升高并存在心功能异常，因此选择心功能指标和心力衰竭标志物指标作为主要结局指标）：心功能指标，包括左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心房舒张末期内径（LAEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、血清一氧化碳（CO）；心力衰竭标志物指标，包括N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）。次要结局指标：内皮功能指标，包括内皮素（ET-1）、血清一氧化氮（NO）；临床总有效率；不良反应发生率；去甲肾上腺素；6分钟步行试验；肿瘤坏死因子α；超敏C-反应蛋白；血小板聚集率；心脏每搏输出量。

1.2 排除标准 （1）患者为非冠心病引发的心力衰竭；（2）数据不全或无法提取数据的研究；（3）重复发表的研究。

1.3 检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、中国知网（CNKI）、维普网、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、万方数据知识服务平台（Wanfang）等数据库，检索时间均从建库至2020-06-07。中文检索词使用“大株红景天注射液”“冠心病”“心力衰竭”“随机”。 英 文 检 索 词 使 用“Sofren Injection”“Rhodiola wallichiana Injection”“heart failure of coronary” “heart disease”“randomized”。根据各数据库特点要求，采取主题词联合自由词的检索策略。

1.4 文献筛选与资料数据提取 由2名研究者根据确定的文献纳入及排除标准独立进行文献筛选，结合本研究纳入文献相关特点，提取数据并交叉核对，意见不一致时通过咨询第三方评价者，共同讨论进行意见统一。数据提取内容包括：（1）第一作者姓名；（2）发表时间；（3）样本量；（4）研究对象年龄；（5）干预措施；（6）疗程结局指标。

1.5 偏倚风险评价 根据Cochrane Handbook 5.3.0提供的文献评价标准对所纳入的研究进行偏倚风险评价，包括随机序列的产生、分配隐藏、对受试者及研究人员的盲法、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结局和其他偏倚。每个条目如满足即为低风险，不满足即为高风险，研究中无充足信息判断即为偏倚风险不明。另根据Cochrane Handbook 5.3.0提供的文献评价标准逐条对纳入研究方法学质量进行评价。偏倚风险评价、方法学质量评价均由2名研究者独立进行，意见不一致时通过咨询第三方评价者意见，讨论进行意见统一。

1.6 GRADE证据质量评价 采用软件GRADE profiler 3.6对结局指标进行质量评价，影响证据等级升降因素有偏倚风险、不一致性、间接性、精确性、发表偏倚等方面。证据质量及其定义为［7］：（1）高质量：进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度；（2）中等质量：进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果；（3）低质量：进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且该评估结果很可能改变；（4）极低质量：任何疗效评估结果均不确定。

1.7 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量选用相对危险度（relative risk，RR）为统计量及95%可信区间（confidence interval，CI）。连续性变量同一干预措施测量方法或单位完全相同时选用均数差（mean difference，MD）为统计量及95%CI。不同测量方法或不同单位的连续型变量选用标准化均数差（standard mean difference，SMD）为统计量及95%CI。纳入研究的异质性采用Q值检验（检验水准α=0.1）结合I2判断异质性大小。0＜I2≤50% 认为无明显异质性，选用固定效应模型；I2＞50%认为存在异质性，需要对异质性来源进行分析，如临床异质性不明显时，选用随机效应模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索与筛选 根据检索策略检索出相关文献29篇，去重后剩余17篇，阅读题录和摘要筛选后剩余8篇，阅读全文后最终纳入8篇，具体文献筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of RCT selection

2.2 纳入研究的基本特征 本研究共纳入8篇［8-15］文献，共1 075例患者。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included RCTs

2.3 纳入文献质量评价 （1）随机分配方法：研究均提及随机，其中5项［8，10-12，14］说明了随机方法为随机数字表法，3项未提及随机方法［9，13，15］。（2）分配隐藏：研究均未分配隐藏。（3）对研究者和受试者施盲情况：1项［14］研究对研究者和受试者施盲。（4）研究结局盲法评价情况：研究均未对研究结局进行盲法评价。（5）结局数据的完整性：研究结局数据均完整。（6）选择性报告研究结果情况：研究均未选择性报告研究结局。（7）其他偏倚来源：研究均未提及其他偏倚情况。纳入研究方法学质量评价见表2，偏倚风险评价及总结见图2～3。

表2 纳入研究方法学质量评价Table 2 The methodological quality of of the included RCTs

图2 偏倚风险评价Figure 2 Risk of bias graph of included RCTs

图3 偏倚风险总结Figure 3 Risk of bias summary for each included RCT

2.4 Meta分析

2.4.1 心功能指标

2.4.1.1 LVEF 共8项研究［8-15］报告LVEF，1 075例患者。异质性检验显示，各研究异质性较大（P＜0.05，I2=97%），采用随机效应模型。结果显示，试验组改善心功能指标LVEF效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=-8.63，95%CI（-12.33，-4.93），P＜0.05〕，见图 4。

图4 试验组对比对照组改善冠心病合并心力衰竭患者LVEF的森林图Figure 4 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving LVEF in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.1.2 LVEDD 共 6项 研 究［9-11，13-15］报 告 LVEDD，849例患者。异质性检验显示，各研究异质性较小（P=0.49，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示，试验组改善LVEDD效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=5.71，95%CI（4.82，6.61），P＜0.05〕，见图 5。

图5 试验组对比对照组改善冠心病、心力衰竭患者LVEDD的森林图Figure 5 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving LVEDD in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.1.3 LAEDD 共3项研究［9，13-14］报告LAEDD，571例患者。异质性检验显示，各研究异质性较小（P=0.79，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示，试验组改善LAEDD效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=6.62，95%CI（5.36，7.88），P＜0.05〕，见图 6。

图6 试验组对比对照组改善冠心病合并心力衰竭患者LAEDD 的森林图Figure 6 Forest plot of the experimental group versus the control groupt for improving LAEDD in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.1.4 LVESD 共3项研究［8，10，15］报告LVESD，308例患者。异质性检验显示，各研究异质性较小（P=0.14，I2=48%），采用固定效应模型。结果显示，试验组改善LVESD效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=3.15，95%CI（1.84，4.46），P＜0.05〕，见图 7。

图7 试验组对比对照组改善冠心病合并心力衰竭患者LVESD的森林图Figure 7 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving LVESD in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.1.5 CO 共3项研究［10-11，15］报告CO，278例患者。异质性检验显示，各研究异质性较小（P=0.73，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示，试验组改善CO效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=-0.44，95%CI（-0.62，-0.25），P＜0.05〕，见图 8。

图8 试验组对比对照组改善冠心病合并心力衰竭患者CO的森林图Figure 8 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving CO in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.2 心力衰竭标志物指标

2.4.2.1 NT-proBNP 共 3 项研究［9，12，15］报告 NT-proBNP，313例患者。异质性检验显示，各研究异质性较大（P＜0.05，I2=92%），采用随机效应模型。结果显示，试验组改善NT-proBNP效果优于对照组，差异有统计学意义〔SMD=2.87，95%CI（1.77，3.97），P＜0.05〕，见图 9。

图9 试验组对比对照组改善冠心病合并心力衰竭患者NT-proBNP的森林图Figure 9 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving NT-proBNP in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.3 内皮功能指标

2.4.3.1 ET-1 共4项研究［9-11，15］报告 ET-1，361例患者。异质性检验显示，各研究异质性较小（P=0.78，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示，试验组改善ET-1效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=28.32，95%CI（23.95，32.68），P＜0.05〕，见图 10。

图10 试验组对比对照组改善冠心病合并心力衰竭患者ET-1的森林图Figure 10 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving ET-1 in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.3.2 NO 共 3项研究［10，11，15］报告NO，278例患者。异质性检验显示，各研究异质性较小（P=0.86，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示，试验组改善ET-1效果优于对照组，差异有统计学意义〔MD=-16.74，95%CI（-20.13，-13.35），P＜0.05〕，见图 11。

图11 试验组对比对照组改善冠心病合并心力衰竭患者NO的森林图Figure 11 Forest plot of the experimental group versus the control group for improving NO in patients with coronary heart disease with heart failure

2.4.4 临床总有效率 共8项研究［8-15］报告临床总有效率，1 075例患者。异质性检验显示，各研究异质性较小（P=0.41，I2=3%），采用固定效应模型。结果显示，试验组临床总有效率优于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.22，95%CI（1.16，1.29），P＜0.05〕，见图 12。

图12 试验组对比对照组治疗冠心病合并心力衰竭患者临床总有效率的森林图Figure 12 Forest plot of overall clinical response rate in patients with coronary heart disease with heart failure achieved by the experimental group versus the control group

2.4.5 不良反应发生情况 共6项研究［8-10，12-14］报道有不良反应发生情况。胡威等［8］报道在治疗期间，试验组患者出现不良反应9例，包括恶心呕吐3例、头晕2例、胃肠不适2例、皮肤瘙痒2例，不良反应发生率为18.0%（9/50）；对照组患者出现不良反应5例，包括恶心呕吐2例、头晕2例、胃肠不适1例，不良反应发生率为10.0%（10/50）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。华翠娥［9］报道在治疗期间，试验组患者出现不良反应4例，包括恶心呕吐2例、头晕头痛1例，皮肤瘙痒1例，不良反应发生率为9.5%（4/42）；对照组患者出现不良反应6例，包括恶心呕吐3例、头晕头痛1例，皮肤瘙痒2例，不良反应发生率为14.6%（6/41），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。张妍等［14］报道对照组48例患者出现不良反应，不良反应发生率为23.5%（48/204）；试验组9例患者出现不良反应，不良反应发生率为4.4%（9/204），两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 GRADE质量评价 本研究根据系统评价的结果，应用GRADE系统对各结局指标进行证据分级，结果显示各结局指标证据级别较低。结局指标中，临床总有效率、ET-1因受到偏倚风险、精确性、发表偏倚影响，质量等级为极低级；LVEF、NT-ProBNP、不良反应发生率因受到偏倚风险、不一致性、精确性因素影响，质量等级为极低级；LVEDD、LAEDD、LVESD、CO、NO因受到偏倚风险、精确性影响，质量等级为低级。质量评价结果见表3。

表3 利用GRADE针对大红景天注射液联合常规、西医疗法治疗冠心病合并心力衰竭相关研究指标的质量进行评价Table 3 Quality of research indicators about Sofren Injection combined with usual and western treatment in treatment of coronary heart disease complicated with heart failure rated by GRADE approach

3 讨论

心肌病理性重构是西医学认为的心力衰竭发生机制，中医学认为，慢性心力衰竭属本虚标实之证，本虚以气虚为主、标实以血瘀为主，心力衰竭中医证型概括为气虚血瘀、气阴两虚血瘀、阳气亏虚血瘀［16-17］。

大株红景天主要产地为西藏及云南西北部等地，药物成分来自景天科多年生植物红景天。目前，国内外对红景天的药理作用研究表明，红景天属植物具有保护心脏、抗缺氧、抗疲劳等作用［18-20］。

大株红景天注射液主要用于治疗中医辨证为心血瘀阻证的冠心病和稳定型劳累性心绞痛的患者。可以抗心肌缺血，扩展冠状动脉血管，提高机体氧化应激反应，达到改善心功能的作用［21］。

研究纳入的干预措施为大株红景天注射液联合常规基础治疗和西医常规治疗，西医常规治疗为指南推荐药物，包括左卡尼汀、酒石酸美托洛尔片、盐酸曲美他嗪片、前列地尔，药物不同可能会增加临床异质性。另外，受试者因年龄、基础疾病不同影响，也可能会增加临床异质性。

本研究结果表明，大株红景天注射液联合常规基础治疗和西医常规治疗改善心功能指标（LVEF、LVEDD、LAEDD、CO）、心力衰竭标志物及内皮功能指标的情况优于常规基础治疗联合西医常规治疗；大株红景天注射液联合常规基础治疗和西医常规治疗的临床总有效率与常规基础治疗联合西医常规治疗相比较高，不良反应发生情况较少，提示临床医生在治疗冠心病合并心力衰竭时可以考虑在常规基础治疗上联用大株红景天注射液，但现有临床研究数量较少、质量偏低，建议开展高质量大样本的临床试验，选用国际公认的结局指标，统一评分标准进一步验证上述结论。

本研究纳入的研究质量偏低，其中3项研究未提及随机方法，所有研究均为分配隐藏，仅有1项研究实施了盲法，所有研究均未对研究结局进行盲法评价，可能存在偏倚。研究结局指标质量等级较低，纳入研究存在未提及随机方法、未计算样本量、结局组间异质性较大、存在发表偏倚的情况，在偏倚风险、精确性、一致性、发表偏倚因素上受到影响而降级。结局指标的选择应考虑国际上常用的客观直接指标，例如心功能分级（NYHA）、6 min 步行距离测试、明尼苏达心力衰竭生活质量评分等。

作者贡献：王天园、王彦博进行研究的实施与可行性分析、文章的构思与设计、结果的分析与解释、撰写论文；冯硕、胡晶进行数据整理、统计学处理；张会娜、王宏进行数据收集；王天园、李博进行论文的修订；李博负责文章的监督管理、质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。