浅析“大气下陷”理论与线粒体在心力衰竭中的关联

毕一航,张 艳

（1.辽宁中医药大学,辽宁 沈阳 110032；2.辽宁中医药大学附属医院,辽宁 沈阳 110032）

心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变,使心室收缩和/或舒张功能发生障碍,从而引起的一组复杂的临床综合征[1]。线粒体异常引发的能量代谢异常是心力衰竭的基本病因之一[2]。“大气下陷”是中国近代医学大家张锡纯提出的,其认为大气即是宗气,对人体生命活动至关重要。正如《灵枢·五色》所言：“大气入于脏腑者,不病而卒死矣。”笔者在临床中发现“大气下陷”的症状与心力衰竭密切相关,而气在传统医学中是支撑人体能量代谢的基本物质,故推测线粒体与大气的关系密切。因此,本文探讨大气与线粒体在心脏生理、病理方面的关系,以期为临床用药提供参考。

1 现代医学中线粒体与心力衰竭的关联

线粒体是真核细胞内的半自主性细胞器,是细胞内三磷酸腺苷（ATP）的主要生成场所,素有细胞“动力工厂”之称。心肌细胞与线粒体密切相关,心脏是高耗能器官,心肌细胞内线粒体的含量非常丰富,可达细胞容量的40%[3]。当心脏发生衰竭时,线粒体结构发生改变,出现肿胀、嵴膜增厚、嵴皱减少和嵴膜间的融合现象,同时氧化能力降低,电子传递链（ETC）复合物Ⅰ～Ⅳ的活性降低[4],导致呼吸链产生的ATP显著减少,这不仅加重线粒体DNA的结构和功能损害,还会触发线粒体诱发的心肌细胞凋亡[5]。心肌细胞内ATP的浓度较低且水解速率较快,需要心肌细胞不断合成ATP以维持其正常的收缩、舒张功能,而ATP又主要在线粒体中生成[6]。ATP是生物体最直接的能量来源,正常心肌活动所需能量中60%～90%来自脂肪酸,10%～40%来源于糖类、酮体和氨基酸[2]。生理状态下,心脏主要靠脂肪酸氧化产能,发生心力衰竭时,由于心肌细胞处于低氧状态,游离脂肪酸（FFA）生物氧化效率降低,能量供应从主要由FFA提供转化为更多地由葡萄糖提供[7]。有学者在不同时间点测定心脏中脂肪酸氧化代谢率,证实其在心力衰竭发生前代偿阶段就有所下降,可见线粒体代谢底物的改变并非心力衰竭发生后的伴随效应[8]。同时,长期代谢底物的转变也会对心功能产生不利影响。虽然葡萄糖氧化比脂肪酸氧化产生的ATP效能高,但从氧化的绝对数量看,氧化1个脂肪酸分子产生的ATP远多于葡萄糖,心力衰竭时脂肪酸氧化速率降低,此时需要消耗更多的葡萄糖,但葡萄糖的供能并不能完全代偿脂肪酸产能的减少,最终ATP生成减少,心肌能量代谢障碍,进而加重心力衰竭的发展。

近年来研究发现,心力衰竭发生发展的基本机制是心室重构,而心肌细胞中线粒体自噬是导致心室重构的重要原因[9]。正常状态下,心肌细胞主要通过自噬机制选择性清除受损的线粒体以调整线粒体数目及保持能量代谢,通过线粒体自噬形成动态平衡,从而维持心肌细胞的正常活动状态。心力衰竭发生时,线粒体酶活性降低,其结构和功能发生变化,从而加重心力衰竭的发生发展。研究发现,线粒体自噬参与心脏代偿性肥厚向心力衰竭发展的整个过程[10]。

心肌兴奋-收缩偶联机制是心脏收缩和舒张的基础,钙离子（Ca2＋）是在心肌兴奋-收缩偶联机制中连接心脏收缩功能和线粒体代谢的第二信使。线粒体具有完整的Ca2＋转运系统,是参与调节细胞内Ca2＋平衡的重要细胞器。线粒体Ca2＋通过调节心肌细胞中Ca2＋稳态等维持心肌细胞功能的高效性[11]。因此,心肌细胞中线粒体的功能及结构发生改变时,线粒体膜的通透及离子交换的异常可引起使线粒体摄取过量的Ca2＋,导致Ca2＋超载,从而触发线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放、膜电位的丧失及线粒体内容物的释放,最终导致ATP生成减少和细胞坏死[12],这些均是加重心力衰竭的重要因素。线粒体对心肌细胞能量代谢的调控功能与大气对心脏收缩的促进作用在一定程度上有共通之处。

2 大气的沿革与功能

2.1 大气的沿革 何为“大气”?“大气”一词首载于《黄帝内经》,《灵枢·五味》言：“谷始入于胃,其精微者,先出于胃之两焦,以溉五脏……其大气之抟而不行者,积于胸中,命曰气海,出于肺,循喉咽。”《灵枢·邪客》曰：“五谷入于胃也,其糟粕、津液、宗气分为三隧,故宗气积于胸中,出于喉咙,以贯心肺而行呼吸焉。”《黄帝内经》认为,大气是由后天脾胃化生而成的一种与心肺功能密切相关的气体。后世医家孙一奎、喻嘉言、张锡纯等也对其有明确的论述。明·孙一奎认为：“人与天地,生生不息者,皆一气之流行尔。是气也,具于身中,名曰宗气,又曰大气。”喻嘉言《大气论》提出：“或谓大气即宗气之别名,宗者尊也主也,十二经脉,奉之为尊主也。”张锡纯《医学衷中参西录》指出：“《内经》之所谓宗气,亦即胸中大气。”“以元气为根本,以水谷之气为养料,以胸中之地为宅窟者也。”明确大气即宗气,并认为大气是一种以元气为本、脾胃水谷之气为养,能维持生命活动的气体。

2.2 大气的功能 早在《黄帝内经》中就有对大气功能的具体论述,《灵枢·邪客》提及大气“以贯心脉而行呼吸焉”。后代医家虽在此基础上多有发展,但总体还是以对心肺功能的统御为主,关于大气功能的论述,笔者总结如下。①对呼吸的影响。大气走息道以司呼吸,《医学衷中参西录》云：“一翕一辟,呼吸自然之机关也,至问其所以能呼吸者,固赖胸中大气为之斡旋。”宗气是肺行呼吸的物质基础及动力。②对血脉的影响。宗气贯心脉而行气血,宗气入心可直接推动心脏的收缩,使心脏射血有力。宗气入脉,可推动血液行而不滞,强盛充盈。清·张山雷也提出：“心以血为主,赖有大气流行以运用之,乃能鼓荡周旋,无微不至,而心家之全体大用乃备。”③对心肺的影响。宗心肺而主燮理,心肺同居上焦,且在生理与病理上相互影响,相互联系[13-14]。明·程玠也提出“心肺亦当同归于一治”的学术观点。心主一身之血,肺主一身之气,两者相互协调,才能共同维持气血的正常运行。心肺功能的正常运行全赖宗气的沟通协调,宗气充实才能使气血协调有序地运行,即百脉调畅,脏腑和顺。④对心脏搏动的影响。《素问·平人气象论》曰：“胃之大络,名曰虚里,贯膈络肺,出于左乳之下,其动应衣,脉宗气也。盛喘数绝者,则在病中,结而横,有积矣。绝不至,曰死。乳之下,其动应衣,宗气泄也。”心脏的正常搏动有赖于宗气的充盈与否,宗气足则搏动正常,宗气虚弱、外泄,则心脏搏动异常。⑤对三焦的影响。《医门法律》言：“其所以统摄营卫、脏腑、经络而令充周无间,环流不息,通体节节皆灵者,全赖胸中大气为之主持。”宗气可通过统摄三焦气化以调治全身脏腑、经络,其治疗范围不局限于上焦,对中、下焦脏腑及肢体经络疾病也有很好疗效[15]。⑥对人体功能的影响。人体的视、听、声、色、嗅、动等功能与宗气密切相关[16]。《读医随笔》言：“宗气者,动气也。凡呼吸言语声音,以及肢体运动,筋力强弱者,宗气之功用也。”宗气推动气血灌注于四肢九窍,荣养五官筋脉,只有宗气充足,人的视物、听觉、言语、动作等功能才能正常运行。⑦对认知功能的影响。宗气可调控神明,使精神轻灵,认知能力提高[17]。张锡纯提出：“此气且能撑持全身,振作精神,以及心思脑力,官骸动作,莫不赖乎此气。”宗气推动血液运行,注于心脑之中,心脑血液充盈,则心神安定,头脑清晰。此外,随着近年研究的发展,对于大气理论的研究愈加深入,大气覆盖的治疗范围及病种也越来越广,不仅可作用于心肺系统疾病,对其他系统疾病也有较好疗效[18]。

3 “大气下陷”与心力衰竭的关联

“大气下陷”理论源于《黄帝内经》,经孙一奎、喻嘉言等补充发展,后由张锡纯完善。大气下陷指因大气虚衰、大气下陷升举无力而出现的一种病理状态。张锡纯言：“诚以能撑持全身,为诸气之纲领,包举于肺外,司呼吸之枢机。”当大气下陷,大气功能失调,会出现以“气短不足以息,或努力呼吸,有似乎喘；或气息将停,危在顷刻”为主要表现的一系列症状。这与心力衰竭急性发作的夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸、烦躁不安等临床表现不谋而合[1]。从病因看,《医学衷中参西录》言：“大气下陷之证,不必皆内伤也,外感证亦有之。”内伤或外感病均可导致大气下陷,内伤因素见于禀赋虚弱、久病、久泻、误治、劳倦和用力过度等,外感因素见于外感病后。诸多因素共同作用使大气虚极自陷,不能坚守其位,自上焦而下陷于中下焦,与心力衰竭发病的病因及诱因相似[19-20]。从病机看,心力衰竭多为本虚标实,以心气虚为主[21]。《素问·举痛论》言：“劳则喘息汗出,外内皆越,故气耗矣。”劳者耗气,气虚则无力运行血脉。宗气位于胸中,统御诸气,宗气不足,则诸气失司。心为五脏之大主,首当其冲,久而心功能下降,进展为心力衰竭。李忠业[22]也认为,宗气不足、虚而下陷是心力衰竭的病机。

中医学将宗气功能失调分为宗气不足与宗气下陷,其中宗气不足证为宗气失调之轻微状态,主要对应于现代医学中慢性心肺疾病的代偿期或轻度失代偿阶段,临床多表现为胸闷、气短、乏力等症状；宗气下陷证主要见于各类心肺疾病引起的心肺功能低下及心功能衰竭失代偿状态,且多为急症,临床多表现为症状急性加重[23-24]。心力衰竭初期,若宗气不足,患者常表现为运动耐力下降,多伴有过劳后出现短气、乏力症状；宗气长期不足,虚而下陷,则心力衰竭继续进展,达到失代偿期患者则会出现明显的呼吸急促、乏力、心悸、水肿等症状。《医学衷中参西录》言：“肺司呼吸,人之所共知也,而谓肺之所以能呼吸者,实赖胸中大气。”大气功专上焦,当大气虚极,因虚下陷,不能助肺以行呼吸,则见类似喘证的呼吸困难症状。大气虚陷,心肺失司,心肺推动血液无力,全身失于濡养则见乏力。心为君主之官,主藏神,大气下陷则心神失守,心气不足则神无所依,故见心悸、怔忡等症状。病久,大气亏虚,无法正常推动气血运行,血停而瘀滞,“血不利则为水”,则可见津液代谢不利,水停上焦表现为呼吸困难、喘促、心悸等,水停中焦表现为腹胀、纳差、呕恶,水饮泛溢肌肤则表现为下肢水肿、小便短少等。

综上所述,心力衰竭是宗气失调的一种渐进过程的最终表现形式,宗气不足、虚而下陷也是心力衰竭早期的主要病机。临床不乏有以张锡纯治疗“大气下陷”的经典方升陷方为底方的变方治疗心力衰竭者,在改善心力衰竭症状方面均收效良好[25]。

4 大气与线粒体的关系

线粒体与大气多有相通之处,心肌细胞线粒体与心功能关系密切,线粒体主要为心肌细胞提供能量,且线粒体结构改变和功能失调均可导致心肌细胞能量代谢改变,从而引发心力衰竭的进展。大气在心功能中起维持心脏收缩、推动气血在脉道运行的作用,对人体生命活动至关重要。心力衰竭的本质是能量代谢障碍导致的生命活动力下降,磷酸肌酸、曲美他嗪等可改善能量代谢,从而达到治疗心力衰竭的作用[26-27]。

线粒体通过不断合成ATP为人体细胞提供能量,这点与大气的生理功能一致。现代医学发现,中医学中补气药的多种成分具有纠正能量代谢的作用,临床可通过补气以提高心肌收缩功能及纠正能量代谢,如秦春红等[28]研究表明芪参益气滴丸可显著改善缺血性心脏病心力衰竭患者左心室射血分数,王懿等[29]研究表明益气活血中药可显著降低心力衰竭大鼠的氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及心肌肌钙蛋白I（cTnI）含量,从而改善能量代谢,促进过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）生成,延缓心力衰竭的发展。人参是补气要药,有效成分人参皂苷Rb1可提高心力衰竭大鼠柠檬酸合成酶（CS）和乙酰辅酶A氧化酶（ACO）活性,改善线粒体三羧酸循环（TCA循环）能力,从而改善线粒体能量代谢[30],还可通过改善心肌细胞线粒体膜电位,起到改善心力衰竭的作用[31]。

另外,心肌细胞线粒体生成的能量代谢产物必须尽快转移,产物堆积过多会抑制线粒体和心肌细胞功能,线粒体功能受抑会影响线粒体产生、三羧酸循环、细胞凋亡等,心肌细胞功能受损会导致胀闷、疼痛,这与中医气滞证的形成、发展、症状相似。中医认为,气滞指气滞留于脏腑、经络,使局部或全身的气机不畅或郁滞,从而导致某些脏腑、经络的功能障碍,这也在另一方面为大气与线粒体的关联性提供了有力佐证。

综上所述,线粒体与大气在生理和病理层面均有共通之处。由此可以推断,心肌细胞线粒体在一定程度上可作为大气的实质部分,但具体能否将心肌细胞线粒体完全等同于大气,尚不能作出完全准确的判断。

5 小结

本文通过分析“大气下陷”与心力衰竭的形成及临床特点,推测“大气下陷”是导致心力衰竭形成的基本病机。笔者根据线粒体与心力衰竭的关系及大气与线粒体生理病理相似性,推测心肌细胞线粒体可在一定程度上看作是大气在人体中的实质体现。心力衰竭是临床较为难治的综合征,其症状有轻有重,证候错综复杂,绝非一法一方即可救治,需要医家在诊疗过程中将其病机逐层剥离,找出真正的核心关键。现代医学治疗心力衰竭,从改善短期血流动力学状态转变为长期修复性策略,从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制剂,治疗时越来越主张多靶点、联合用药。目前临床除应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂外,还无其他突破性进展。近年来中医药治疗各科疾病取得了较大进展,如芪苈强心胶囊和芪参益气滴丸治疗心力衰竭有良好疗效,提示我们在以后的治疗中,要拓展思路,善于从前人的经典方剂中寻找方向,并对临床用之有效的中医药进行现代药物靶点分析,以实现中医药的精准医疗,从而更好地指导临床诊疗。