热量限制延缓衰老相关研究的知识图谱分析

李 媛 周 玉 魏 艺 胡元会

1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西咸阳 712046；2.中国中医科学院广安门医院心血管科，北京 100053

衰老的特征是指随着时间的推移体内细胞损伤的依赖性累积，导致生理完整性丧失、功能下降和体内平衡恶化[1]。这种恶化导致人类年龄相关疾病[2]如糖尿病、动脉粥样硬化、中风、癌症和退行性脑萎缩的发病率和死亡率增加。因此，深入探究衰老的发生机制，发现潜在的治疗靶点以延缓衰老和人类寿命，降低年龄相关疾病的发生率和死亡风险，促进健康老龄化社会刻不容缓。研究发现，热量限制[3]能够延缓年龄相关疾病的发展和显著延长寿命的能力，热量限制范式已经是实验室里非常有价值的研究模型，主要通过研究其调节哺乳动物的代谢途径，揭示衰老背后的发生机制。本研究利用CiteSpace 5.8 R3 软件对近十年热量限制延缓衰老相关研究文献进行可视化分析，以图谱和表格的形式全面展示该领域的研究热点和方向。

1 资料与方法

1.1 数据检索和数据处理

Web of Science 核心合集数据库中设定检索词：TS=（calori*restriction AND aging）AND（文献类型：Article）AND（语种：English），检索时间为2012 年1 月至2021 年12 月。纳入标准：热量限制延缓衰老相关研究综述类文献；排除标准：剔除书章类、会议、早期访问和无效文献等。

1.2 数据分析

经上述检索共纳入3 182 篇SCI 文章，剔除书章类155 篇、会议记录34 篇、早期访问和无效文献7 篇，最终纳入2 986 篇，以纯文本格式导出至data 文件夹，保存格式均命名为“download_***.txt”；利用CiteSpace 5.8 R3 软件对文献去重处理后进行后续分析。图谱中节点代表研究项目，大小表示出现频次，连线代表合作/ 共被引关系，两节点连线越多，表示联系越紧密，中心性≥0.1 表明该节点是非常有价值且需重点关注的，在图谱中以紫圈的形式展示。

2 结果

2.1 年度趋势分析

共纳入2986 篇SCI 文章，被引频次总计75902 次，每项平均引用次数为25.61，h-index 为107，年度发文趋势相对平稳，2016 年达发文量为332 篇，见图1。

图1 年度趋势图

2.2 研究机构和国家分析

美国的国家老龄化研究所是该领域的核心机构，为该领域的研究做出了突出贡献。机构合作图谱见图2，高频次和高中心性（≥0.1）的研究机构见表1；国家合作图谱见图3，发文量前5 位和中心性≥0.1的国家见表2。

图2 机构合作图谱

图3 国家合作图谱

表1 高频次和高中心性研究机构

表2 高频次和高中心性国家

2.3 发文量和共被引作者分析

发文最多和被引频次最高的作者分别是RAFAEL DE CABO 和FONTANA L。作者合作图谱见图4，共被引作者见图5，按发文量及共被引频次排名前5 位的作者见表3。

表3 排名前5 位的作者和共被引作者

图4 作者合作图谱

图5 共被引作者图谱

2.4 关键词分析

2.4.1 关键词共现分析 关键词共现图谱见图6，该领域热点关键词主要是热量限制、氧化应激、体重下降、基因表达、胰岛素抵抗、肥胖、寿命延长等，见表4。

图6 关键词共现图谱

表4 排名前20 位的高频关键词

2.4.2 关键词突现分析 近3 年，健康、干预、肥胖、体重下降突现不断增强。见图7。

图7 关键词突现图谱

2.5 文献共被引分析

文献被引频次最高的作者为Colman RJ，其主要研究热量限制对恒河猴的寿命和生存率影响。文献共被引图谱见图8，被引频次最高的前5 篇文献见表5。

图8 文献共被引图谱

表5 前5 篇高被引文献

3 讨论

衰老是生物体自然衰变的过程，也是绝大多数年龄相关疾病发生发展的病理基础，随着现代医疗水平的不断提升，人口老龄化日益增长给全球经济负担带来了巨大的挑战。因此，促进健康老龄化社会是全球首先重点关注的事项。相关研究[4-7]证实热量限制能够改善生物体健康状况、延长寿命、降低衰老相关疾病的发病率和死亡率。胡克新等[8]和莫睿等[9]从作用机制和干预措施等方面进行全面系统的综述。本研究结果显示，2012—2021 年热量限制延缓衰老的年发文趋势波动较小，年均发文量为298 篇，持续受到该学术界学者的广泛关注；美国在该领域的研究成果较为突出，其次是中国、德国和意大利等；美国的国家老龄化研究所是该领域的权威机构，主要研究方向是线粒体自噬与衰老和年龄相关神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病的最新机制研究[10]；发文量最高的作者RAFAEL DE CABO，其在该领域主攻方向是间歇性禁食对衰老和疾病的机制与干预措施的研究[11-12]；被引频次最高的FONTANA L，从肠道微生物群阐释热量限制抗氧化的代谢途径机制研究[13]；热点关键词包括热量限制、氧化应激、体重下降、基因表达、胰岛素抵抗、肥胖、寿命延长、秀丽线虫、酿酒酵母和脂肪组织等，研究前沿是深入探索热量限制延缓衰老的最新干预措施；Mattison JA 在Colman RJ 研究的基础上关于热量限制对恒河猴的寿命和生存率影响进行进一步实验验证[14-15]，López-Otín 等[16]发表的综述主要是对决定哺乳动物衰老的9 大候选特征进行了详细的梳理，Fontana L 和Harrison DE 的文章是从不同通路在调节哺乳动物寿命方面进行阐述，从而为干预衰老及其相关疾病提供更多可能[17-18]。

近年研究热点多集中于自噬、Sirtuins 家族和肠道微生物组等。自噬是生物体在进化中高度保守的一种途径，具有降解、更新蛋白质、细胞器的功能，衰老相关疾病与自噬水平下降有关。研究发现[19]，热量限制通过上调自噬活性和抑制雷帕霉素复合物1 延缓寿命和衰老。线粒体自噬[20]是一种特殊形式的自噬，能够调节线粒体功能障碍，维持健康线粒体自噬水平对延缓衰老和年龄相关疾病起到有益作用。因此，深入探究线粒体自噬最新机制可能为老龄化社会提供新的干预途径和靶向防御。Sirtuins 是高度保守的蛋白家族，可调节酵母、蠕虫和苍蝇的寿命，对哺乳动物生理学影响很大，可作为热量限制有益效果的基础[21]。该家族在哺乳动物中由SIRT1-7 组成，其中SIRT1、SIRT6、SIRT7[22]主要靶向细胞核，胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）信号通路[23]是哺乳动物寿命的中心调节剂，IGF 结合蛋白1（IGF-binding protein 1，IGFBP1）[24]是血清IGF1 的主要调节因子，Kanfi 等[4]研究发现，过表达的SIRT6 转基因雄性小鼠IGF1 水平显著下降、IGFBP1 水平显著升高从而使其寿命延长，同时发现热量限制也通过升高IGFBP1 水平防止生物体内代谢紊乱，延缓寿命；SIRT1 活性可调节线粒体自噬功能，为干预神经退行性疾病提供了新的治疗靶点。近年来，宿主肠道微生物群[25]与衰老表型之间复杂的相互作用成为研究热潮，为抗衰老提供了新靶点。

本研究以知识图谱形式展示了该领域主要研究作者、机构和国家，关键词分析发现近十年的研究热点和前沿集中于深入探索热量限制延缓衰老及其相关疾病分子机制，从而发现更多潜在药物作用靶点和新的干预途径，然而热量限制延缓衰老大多还是基于实验研究，由于热量限制的程度、周期、膳食结构、个体差异、耐受性等尚不确定。因此，未能广泛推广于临床研究中。近些年，随着人工智能、单细胞测序、多组学等新技术的兴起，探索衰老潜在的分子机制和最新的干预措施日益成熟，使衰老可药化成为可能。