基于“脾虚浊凝”理论探讨非酒精性脂肪性肝病辨治思路

林军 苏林红 叶小丹 朱小区

温州市中医院 浙江，温州 325000

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种应激性代谢性肝脏疾病，疾病谱包括非酒精性脂肪性肝炎、单纯性脂肪性肝病、肝硬化、肝癌[1]。随着居民生活习惯和饮食结构改变，NAFLD发病率逐年增加。国内流行病学调查显示，1.97%～2.97%的NAFLD患者最后会转化为肝硬化，NAFLD已成为我国慢性肝病及肝功能指标异常的主要病因[2-3]。现代医学对于NAFLD发病机制众说纷纭，目前尚无统一意见，多项研究认为，胰岛素抵抗、脂毒性、氧化应激、炎性反应、肠源性毒素等因素共同影响导致NAFLD发生，即“多重打击”假说逐渐得到广泛关注[4-5]。中医学一般根据NAFLD腹部不适、纳差等临床症状将其归属于“痞满”“胁痛”“肥气”等范畴，认为发病多与嗜食肥甘厚味、饮食不节、劳逸失度、情志不畅有关，多为本虚标实之证[6-7]。笔者通过查阅古今文献认为，NAFLD关键病因在于脾虚，重要病理因素在于浊毒，主要病机责之于肝脾受损、痰浊瘀毒皆从中生，“脾虚浊凝”贯穿NAFLD病程始终。本研究深入挖掘基于“脾虚浊凝”理论辨治NAFLD的临证特色和现代生物学机制，以期为中医药治疗NAFLD提供更为广阔的思路和方法。

1 脾虚——NAFLD关键病因

肝脾在生理病理上密切相关，《金匮要略》记载“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。概因NAFLD病位在肝，与脾有关，早期虽无典型症状，结合病史发现均可发现腹胀、便溏、纳呆、乏力、周身困重等不同程度的脾虚表现，因此“当先实脾”的治未病理论十分符合NAFLD的治疗原则[8]。脾为气血生化之源，主运化，在人体消化功能和抵御外邪方面起主要作用，“四季脾旺不受邪”即表明疾病发生与脾功能盛衰紧密相连。脾运化水谷精微，上输于肝发挥荣养功用，再通过肝之疏泄功能将水谷精微散布于周身，以维持正常机体功能。若脾气亏虚、失于健运，一方面水谷精微停留为患而酿生浊邪，以至糟粕无法正常传导，从而出现腹胀、便溏等症状；另一方面则会影响水液正常代谢，脾虚湿困，痰浊内生，又可进一步扼制脾阳而制约脾之功能。此外暴饮暴食、恣食生冷辛辣等饮食习惯和饮食结构改变均会损伤脾胃而致脾不运化，生活工作压力增加、焦虑抑郁情绪等日常习惯改变也会伤及肝脾，运动缺乏、处于久坐状态亦可导致影响脾气[9]。由此诸多原因均可导致脾气不足，而致饮食运化失司，水谷精微输布异常进而蓄积于肝脏，导致NAFLD的发生发展。现代中医同样认为，脾虚乃NAFLD发病的关键病因。杨倩认为，NAFLD核心病机在于脾失运化，而致膏脂停留肝内，并且伴随疾病发展而产生湿热瘀毒，导致NAFLD病程逐渐向肝硬化转化[10]。邱汉平等[11]通过对NAFLD患者与健康人群的影响因素、症状舌脉等方面进行统计分析发现，NAFLD受饮食不节、情志因素、先天不足等多因素影响，基本病机责之于脾虚痰湿，并将主要证型分为水湿内停证与脾虚肝郁证。国医大师李振华指出，NAFLD病位在肝，关键在脾，健脾为关键治疗概要，脾气健则痰自消，痰自消则气血畅，气血畅而病自愈[12]。顾立梅等[13]发现，NAFLD中医证型多为湿浊内停证、肝郁脾虚证与湿热内蕴证。各医家对于NAFLD病因病机和辨证分型的论述虽有不同，然均认为脾虚为NAFLD之核心病机。

综上所述，NAFLD发病虽有饮食、情志、劳逸之伤，然溯源其本无外乎脾虚之要，脾虚而化生痰浊内蕴于肝，则痰浊瘀毒皆从中生，损伤肝体故而为病。

2 浊毒——NAFLD重要病理因素

历代医家对NAFLD的认识相似，均认为过食肥腻，损伤脾胃，痰浊内蕴，酿生浊毒，凝聚于肝，是NAFLD的重要病理因素。“浊”首见于《黄帝内经》，包括生理之浊与病理之浊，生理之浊既指水谷精微的较浓厚部分，亦指脾胃纳运之糟粕；病理之浊则指湿重之邪，或体液混浊不清之证[14]。随着时间推进，不同医家亦对“浊”有不同认识。《温病条辨》云“湿气太过……湿久浊凝”[15]，认为浊从湿化，湿与浊同类；清代叶天士[16]认为“湿与温合……清窍为之壅塞，浊邪害清也”，体现“浊邪”稠密厚腻、损伤清气、蒙蔽神窍的特点。“毒”在《说文解字》中指“害人之草”，目前多代指各种致病邪气之毒、病名之毒或药性之毒，如《景岳全书》记载“药以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏也”[17]，后世多专指药物毒副作用。古籍医典中多将“浊”“毒”分别立论，国医大师李佃贵在前人基础上将其合称，作为一种致病新理论[18-19]。“浊”“毒”两者虽有不同，然而病性相近，均可影响脏腑功能和气机升降，而致气化失司、代谢失常、气血耗伤，导致NAFLD病势缠延[20]。现代中医学同样认为，浊毒乃NAFLD发病的重要病因。杨倩[21]认为，NAFLD发病与气机运行失常有关，进而化生瘀血、痰浊等病理产物，瘀滞不下、聚而化热，则产生“浊毒”凝于肝络，发为本病。王彬等[22]提出了“浊毒”贯穿NAFLD病程始终的辨证观点，并将病程分为三期，单纯性脂肪肝期主要责之于脾胃受损，化生浊邪，浊邪入血，蕴藏肝内；脂肪性肝炎期主要责之于肝内血浊不化，瘀滞日久，化生毒邪，浊毒互结，伤及肝内脏腑之精血，进而损及肝络；脂肪肝性肝硬化期主要责之于浊毒伏于肝络日久，气血瘀滞，浊毒黏腻湿热，胶痼难化，毒瘀互结，蓄积肝内，日久发为积证，进一步发展可发为肝癌。

综上所述，浊毒既是NAFLD的重要病理因素，同时也是NAFLD的病理产物，脾虚化生浊毒，浊毒瘀滞机体内会进一步加重脾虚，影响体内气血津液运行，加速浊毒生成，进而推动NAFLD疾病的发生发展。

3 基于“脾虚浊凝”理论辨治NAFLD特色治法

辨证论治是中医药治疗NAFLD的特色和优势，临床应用时常运用多种方法联合治疗，始终贯彻“治肝先实脾”的治疗原则。基于“脾虚浊凝”理论辨治NAFLD均以健脾为要，并根据症状之不同和浊毒之轻重，创健脾化痰、健脾降浊、健脾祛瘀之法辨证施用，发挥协同作用以达治疗之效。

3.1 健脾化痰 康学东等[23]运用行气化痰、健脾消积之医院制剂化浊颗粒治疗痰湿困脾型2型糖尿病合并NAFLD患者，能够有效降低血糖水平，以改善胰岛素抵抗；降低血脂水平，以改善肝功能；并可改善患者临床症状。陈欣等[24]自拟健脾化痰中药颗粒剂治疗脾虚痰湿型非酒精性脂肪性肝炎患者，发现该药能够有效改善胰岛素抵抗，降低血脂水平和炎性因子水平，并能够抑制氧化应激状态，进而达到改善肝功能、抗肝纤维化的效果。蔡峥等[25]发现，参葛颗粒可降低老年脾虚痰浊证非酒精性脂肪性肝炎患者体质量和腰臀比，改善中医证候评分，还可降低透明质酸、层粘连蛋白水平，从而发挥抗肝纤维化作用。

3.2 健脾降浊 王静等[26]运用健脾化浊法治疗NAFLD合并代谢综合征患者，证实能够有效提高临床有效率，改善临床症状。卢双等[27]运用清化方治疗痰浊内阻型NAFLD患者，发现能够有效降低血清丙氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、天门冬氨酸氨基转移酶水平以及甘油三酯、胆固醇水平，进而改善肝脏内脂肪变性程度、减缓肝细胞内炎症反应。华鹏等[28]运用健脾化浊消脂方联合水飞蓟宾胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎，发现能够有效降低患者体质量和血脂水平，改善肝功能，从而起到减少肝脏脂肪沉积的作用。

3.3 健脾祛瘀 黄霖颖[29]发现，健脾活血软肝汤联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗NAFLD患者临床效果显著，能够有效提升治疗有效率，改善肝功能，降低血脂水平。洪亮等[30]运用自拟健脾化浊消瘀方治疗NAFLD患者，提示能够有效降低血脂水平和体质量指数，改善患者肝功能。田同儒等[31]以加味桃核承气汤治疗NAFLD痰阻血瘀证，发现能够有效改善中医临床症状和肝功能，降低血脂水平。郑娜等[32]采用膈下逐瘀汤合二陈汤治疗非酒精性脂肪性肝炎患者，发现能够有效降低体质量、肝脏B超积分和血脂水平，提升临床治疗有效率。

4 基于“脾虚浊凝”理论辨治NAFLD现代机制

近年来，中医药治疗NAFLD的现代分子机制研究成为热点。由于中药复方具有多成分、多途径、多靶点的治疗效应，用于NAFLD的治疗更为具有针对性及灵活性。现代研究显示，中医药防治NAFLD的现代生物学机制涵盖改善胰岛素抵抗、调整肠道稳态、调控线粒体功能、调控脂质代谢相关因子的动态平衡、延缓肝脏纤维化、改善脂类代谢、降低炎症因子表达等方面[33]。王敏等[34]为了探讨大柴胡汤及其“方剂要素”影响NAFLD大鼠模型的作用机制，将大柴胡汤分别拆分为疏肝利胆组（柴胡、黄芩、白芍），健脾化痰组（法半夏、生姜、大枣）和通腑泄浊组（生大黄、烫枳实），检测各组肝轴及肠轴相关指标的表现，发现通腑泄浊组可显著改善NAFLD大鼠内肠道菌群，提升有益菌属丰度，减少肝内脂肪蓄积，降低肠道内炎性反应；疏肝利胆组能够影响肝内脂类代谢和免疫反应，起到调控肝轴作用；健脾化痰组则通过增强肠屏障功能，起到调控肠轴作用；大柴胡汤全方则可起到调节肠道菌群，增强肠屏障功能，改善肝内脂类代谢，起到同时调控肝-肠轴作用。崔翔等[35]运用健脾化浊消脂方干预NAFLD大鼠模型，发现能够改善肝脏变性，减少肝脏脂肪浸润，降低血清甘油三酯和游离脂肪酸水平，抑制血浆脂多糖和炎性因子白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表达，表明通过健脾可改善肠屏障功能，通过化浊可降低肠道内毒素吸收，缓解肝内代谢性炎症状态。诸葛丽等[36]运用调肝化浊解毒方干预非酒精性脂肪性肝炎大鼠，说明化浊方、解毒方与调肝化浊解毒方均可通过降低过氧化物生成，提高抗氧化能力，降低血脂水平，以起到改善大鼠肝脏脂肪变性，减轻炎性反应的作用。林军等[37]通过网络药理学和实验研究发现，利湿化浊之五苓散的作用机制与调控肝组织TNF-α、p53、IL-17表达有关，进而降低NAFLD大鼠血脂水平，减少肝脏损伤。陈瑞琳等[38]以调肝理脾法、调肝法、理脾法干预NAFLD大鼠发现，三者均可改善肝脏脂肪变性、减少肝细胞脂滴数量、降低肠黏膜上皮细胞紧密连接蛋白表达、增加肠道上皮Toll样受体4表达，且调肝理脾法可显著改善肝功能，说明调肝理脾治疗可明显改善肠黏膜屏障功能。何强等[39]发现，化浊解毒软肝方在降低NAFLD大鼠血脂水平和肝脏脂类蓄积方面与非诺贝特胶囊效果相同，但在降低肝内基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-2抑制剂水平方面优于非诺贝特胶囊，可起到延缓肝脏纤维化的作用。郝建梅等[40]运用桃红化浊丸干预NAFLD大鼠，证实能够显著降低脂类代谢关键转录因子固醇调节元件结合蛋白-2和脂肪酸合酶表达水平，减低血脂，缓解肝细胞损伤，延缓肝脏脂肪变性。金毅等[41]发现自拟通络祛浊方对化学诱导和高脂饮食诱导的非酒精性单纯性脂肪肝大鼠模型均可起到治疗作用，可降低肝内脂质含量及肝脏系数，自拟通络祛浊方对化学诱导的非酒精性单纯性脂肪肝大鼠的治疗机制主要为降低细胞色素氧化酶P450的活性以减少肝损伤；自拟通络祛浊方治疗高脂饮食诱导的非酒精性单纯性脂肪肝大鼠的机制主要为改善血脂水平以调整体内能量代谢、减少游离胺类生成等。张茜茜等[42]研究了疏肝理脾方对NAFLD大鼠肝脏及肠道病理结构的影响，发现该方能够有效改善肝脏脂肪变性，减少肝内气球样变，降低肝小叶炎症以延缓肝纤维化；还可修复肠道黏膜结构，减轻肠微绒毛损伤，以恢复肠屏障功能，表明疏肝理脾方可同时调控肝-肠轴，以发挥NAFLD干预作用。

目前研究表明，基于“脾虚浊凝”理论辨治NAFLD的中药复方可通过多种途径干预NAFLD的发生发展，包括延缓肝内脂肪蓄积、减轻肝内炎性反应、调整血脂水平和肠道菌群、减少肠道内毒素吸收、修复肠屏障功能、延缓肝脏纤维化等，而这些途径也与“多重打击”学说相符合。

5 结语

根据“见肝之病，当先实脾”的指导思想，笔者认为NAFLD发病关键为脾虚为本，浊毒内蕴为标，属本虚标实之证，主要病机责之于肝脾受损、脾失运化，导致痰浊瘀毒皆从中生，阻于肝络，故而发病。病机演变乃由脾虚而始，湿浊内生，进而内阻气机、外聚肝体，湿浊日久不化而浊毒内生，损伤肝体，浊毒日久，病势迁延，化生积证为终。与酒精性脂肪肝长期饮酒不同，后者湿热的酒毒之邪内侵肝脾，日久酒毒、湿热、痰湿、瘀血交杂，客于肝体，滞于肝络，诸邪交杂又影响气机升降出入，致肝气郁结，相互影响，最终发生酒精性脂肪肝，而“脾虚浊凝”贯穿NAFLD病程始终[43]。故治疗时应在健脾同时，根据患者浊毒轻重采取健脾化痰、健脾降浊、健脾祛瘀的不同治法，基于“脾虚浊凝”理论辨治NAFLD的中药复方可通过多种途径发挥作用，如延缓肝内脂肪蓄积、减轻肝内炎性反应、调整血脂水平和肠道菌群，减少肠道内毒素吸收、修复肠屏障功能、延缓肝脏纤维化等。因此，基于“脾虚浊凝”理论深入挖掘治疗NAFLD的临证特色和现代生物学机制，可为今后中医药治疗NAFLD提供更为广阔的思路和方法。