芪蓉润肠口服液治疗老年功能性便秘有效性和安全性的Meta分析

陈浩洋 李芳斓 林鸿成 耿朋博 黄培颖 魏志军*

1.深圳市中医院，广东 深圳 518000；2.广州中医药大学第四临床医学院，广东 广州 510006

功能性便秘(functional constipation, FC)又称慢性特异性便秘，是慢性便秘的一种，临床上患者主要表现为排便困难、排便不尽感及排便次数减少[1-2]。有别于器质性便秘和药物性便秘，FC没有特定的脏器损伤或药物不良反应作为发病诱因，但其发病率却居三者之最[3-4]。基于全球的流行病学调查显示，世界各地区功能性便秘的年发病率从1.9%～40.1%不等，平均年发病率为14%[5-6]，其中中国的年发病率为10%～14.9%[7]。

在FC的患者群当中，老年人占据了相当大的比例[7]。据统计，在我国60岁以上的老年人群当中，患有FC的比例为15%～20%[8]。而人口学统计显示，目前我国为世界上老年人人口比例最高的国家，拥有60岁以上的人口约2.12亿，占据了总人口的15.6%[9]。在这样庞大患者群的前提下，如何全面地治疗老年功能性便秘(elderly patients with functional constipation, EPFC)，更好地改善患者的生活质量成为关键。

目前，西医治疗EPFC主要以溶剂型泻剂和渗透性泻剂为主，如乳果糖及聚乙二醇等[1]。刺激性泻剂因容易出现药物依赖或电解质紊乱等不良反应，现已较少用于一线治疗[10]。但即使溶剂型泻剂和渗透性泻剂作为指南推荐的首选用药，对部分患者而言，其疗效仍不确切，且该类药也同时存在潜在的不良反应，如腹胀、食管梗阻或结肠梗阻等[11]。新型泻剂如利那洛肽、普芦卡必利和鲁比前列酮等，较传统泻剂促排便作用更优，但因容易出现腹泻腹胀、恶心头痛等不良反应，且药物本身价格较高，使其部分患者中的使用受到了限制[11-12]。

中医对便秘的认识及治疗已有上千年的历史。早在《黄帝内经》中就有相关描述，如“大肠者, 传道之官, 变化出焉”及“脾不足, 令人九窍不通”。现代大量的随机对照试验已证实，中医药治疗便秘具有一定的优势[13]。芪蓉润肠口服液(QRRC)由黄芪、肉苁蓉、当归等中药组成的复方，经现代制药工艺炮制而成，具有益气养阴、润肠通便等作用功效。临床试验证实，该药能一定程度上改善EPFC患者的临床症状[14-17]。但目前仍无相关的分析进一步拟合各个随机对照试验的结果，提升QRRC治疗EPFC的证据等级，以便更好地指导临床实践。因此，我们通过传统成对Meta分析方法，对QRRC对于EPFC的治疗效果进行合并总结。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索以下中文数据库：中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库。中文检索式以中国知网为例：(SU %=‘慢性便秘’ OR SU %=‘功能性便秘’ OR SU %=‘非器质性便秘’ OR SU %=‘习惯性便秘’ OR SU %=‘慢传输型便秘’ OR SU %=‘出口梗阻型便秘’ OR SU %=‘排便障碍型便秘’ OR SU %=‘混合型便秘’ OR SU %=‘正常传输型便秘’ OR SU %=‘老年性便秘’) AND SU %=‘芪蓉润肠’ AND FT =‘随机’ AND SU %=‘老年’。

检索以下英文数据库：PubMed、Cochrane library和Embase。英文检索式以PubMed为例：((((((((((constipation[MeSH Terms]) OR (functional constipation[Title/Abstract])) OR (habitual constipation[Title/Abstract])) OR (slow transit constipation[Title/Abstract])) OR (outlet obstruction constipation[Title/Abstract])) OR (senile constipation[Title/Abstract])) OR (mixed constipation[Title/Abstract])) OR (defecatory disorders[Title/Abstract])) OR (normal transit constipation[Title/Abstract])) OR (dyschezia[Title/Abstract])) OR (colonic Inertia[Title/Abstract]))) AND (qirongrunchang[Title/Abstract]) AND ((((((((Controlled Clinical Trial[Publication Type]) OR (Randomized Controlled Trial[Publication Type])) OR (Equivalence Trial[Publication Type])) OR (Pragmatic Clinical Trial[Publication Type])) OR (random*[All Fields])))) AND ((“Aged”[Mesh]) OR (elderly[Title/Abstract]))。检索日期设置为数据库建库至2021年10月15日。检索后将所得结果导入到Endnote X9软件。

1.2 文献纳入标准 研究对象：患者年龄≥60岁；临床诊断为FC。干预方式：对照组为单纯西药治疗，实验组可以为单纯QRRC治疗(中药组)，也可以在对照组基础上加用QRRC治疗(联合组)。结局指标：本研究以治疗后患者的总有效率以及不良反应发生率为结局指标。纳入文献至少包含以上结局中的1种。试验设计：纳入研究必须为随机对照实验(RCT)，对盲法或分配隐藏无特需要求。另外，本研究对语言种类、发表年份、作者国籍和患者的种族类别没有特定的限制。

1.3 文献排除标准 联合组、治疗组与对照组在基线资料上存在不一致；实验设计中随机方式为错误的随机方式，如按照患者的年龄、住院号、性别等固有特征进行分组。

1.4 文献数据提取及研究质量评估 本研究由2名成员(李芳斓和耿朋博)分别独立地进行文献数据提取和质量评估，提取的文献信息包括文章标题、第一作者姓名、发表年份、患者诊断标准、西医治疗方案、QRRC的用药方法、结局指标、研究的随机方式、分配隐藏方法、盲法、基金资助情况及文章致谢信息。2名成员分别将提取信息录入到Excel 356软件中，进行信息比较汇总。汇总后分别利用Cochrane 5.1.0版系统评价手册进行文献质量评价，评价以下6个方面：选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚以及其他偏倚。文献质量评估等级分为高风险；低分险以及不清楚风险。以上过程如出现分歧，则2人进行讨论，如尚未解决，则由第3人(林鸿成)介入参与判定。最终评估结果采用Revman 5.4软件制作成文献质量总结图和偏倚风险评估图。

1.5 统计学方法 本研究分为中药组与对照组、联合组与对照组两组成对的Meta比较。采用R语言4.1.2软件中的meta 4.19-1包进行成对Meta分析，二分类资料汇总结果采用风险比(risk ratio, RR)及95%置信区间(confidence interval, CI)表示，本研究无连续型资料结局。进一步通过I2、tau2和P值来验证合并结果的异质性大小，tau2越大则表明各原始研究间异质性越大；如I2<50%且P>0.1则认为异质性可以接受，采用固定效应模型进行分析，否则认为文献合并后存在异质性，可通过剔除高风险文献进行敏感性分析，寻找异质性来源。如找到异质性来源文献，可将其剔除后再进行结局合并。如I2<75%且无法找到异质性来源，可进行随机效应模型分析，但如I2≥75%且无法找到异质性来源，则放弃Meta分析，只进行描述性结果报告。另外，由于本研究纳入文献小于10篇，故对于所有结局均不进行发表偏倚检测。

2 结果

2.1 文献筛选结果 经过检索后得到中文文献53篇，英文文献0篇。剔除重复文献26篇，剩下的27篇文献经过阅读标题和摘要剔除17篇，阅读全文剔除10篇，最终剩下4篇文献纳入到此次研究当中。文献筛选流程如图1所示。

2.1 纳入文献特征 共纳入的4篇文献[14-17]，包含367名患者，其中联合组95人，中药组136人，对照组136人。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

表1(续)

2.3 文献质量评价 纳入的4篇文献均未报道具体的随机方式、分配隐藏情况及盲法。但结合不同干预药物本身固有的性质，我们评估受试者端无法设盲。4篇文献均未出现失访脱落现象，结局报告完整，无选择性报告情况，且未发现其他偏倚情况的存在。文献偏倚风险评估及总结情况如图2所示。

图2 纳入文献质量评估图与总结图

2.4 联合组与对照组的结局情况对比 评估总有效率，共纳入了3篇文献[14-15, 17]。合并后模型的异质性检验显示，I2=10%，tau2=0.0021，P=0.33，总体异质性可以接受。固定效应模型结果显示，联合组对比对照组，总体上更能缓解患者的便秘症状[RR=1.35，95%CI(1.17，1.57)]，结果如图3所示。

评估不良反应率，共纳入了3篇文献[14-15, 17]。合并后模型的异质性检验显示，I2=0%，tau2=0，P=0.41，总体异质性可以接受。固定效应模型结果显示，联合组对比对照组，两组的不良反应情况无统计学差异[RR=0.88，95%CI(0.33，2.32)]，结果如图4所示。

图3 联合组对比对照组总有效率的森林图

图4 联合组对比对照组不良反应率的森林图

2.5 中药组与对照组的结局情况对比 评估总有效率，共纳入了3篇文献[14-15, 17]。合并后模型的异质性检验显示，I2=0%，tau2=0，P=0.99，总体异质性可以接受。固定效应模型结果显示，中药组对比对照组，两组间的总有效率差异无统计学意义[RR=1.05，95%CI(0.87，1.25)]，结果如图5所示。

评估不良反应率，共纳入了4篇文献[14-17]。合并后模型的异质性检验显示，I2=0%，tau2=0，P=0.58，总体异质性可以接受。固定效应模型结果显示，中药组对比对照组，两组间的不良反应率差异无统计学意义[RR=0.60，95%CI(0.25，1.43)]，结果如图6所示。

图5 中药组对比对照组总有效率的森林图

图6 中药组对比对照组不良反应率的森林图

3 讨论

在中医学当中，FC归属于“脾约”“阴结”“阳结”“后不利”及“肠燥”等范畴。此病病位在大肠，涉及肺、脾、肝、肾等脏腑。关于其发病的病机，早在《黄帝内经》中就有记载：“太阴之厥，则腹满瞋胀，后不利。”后在《诸病源候论》中也有相关的描述：“大便难者，由五脏不调，阴阳偏有虚实，谓三焦不和则冷热并结故也。”经过历代医家的归纳总结，当代中医对于便秘的病机有了全面系统的概括，概大便不通，多与气之推动之力不足，或肠中津液匮乏相关。肺主气司呼吸，如肺之气机逆乱以致升发肃降失职，或肺气亏虚，则肠中之气亦失推动之力，无力排便外出。又脾胃为一身之气升降之枢纽，脾气不足则一身之气升降失衡，且脾为气血生化之源，脾气虚则供应大肠之气血俱虚，以致肠中津气不足，无力濡润大肠及传送大便。肝主生发调达，肝气亏虚或肝气郁结均可影响大肠之气的机能，进而影响排便。肾气为一身之气之根本，大肠之气亦根于肾气，且肾精濡润五脏六腑，肾精亏则肠中之津液亦亏，同样可引起便秘的症状。而在中医学中，老年患者本身就有五脏六腑气血亏虚的基本生理特点。因此，EPFC的病机大多可概括为气血津液亏虚以致肠中燥结，兼有气虚无力推动大便排出。针对此类患者，应施以滋阴生津，益气通便之品。

QRRC由中药黄芪、肉苁蓉、白术、地黄、玄参、麦冬、当归、桑葚、蜂蜜、枳壳、黄精、太子参、黑芝麻、火麻仁及与郁李仁等经过现代工艺炮制提取而成，具有益气润肠、滋阴生津、补虚强壮的功效。结合大多数EPFC患者的证候特点，此药恰好对证施治。如徐晓燕[18]通过随机对照试验表明，在西药基础上联用QRRC来治疗老年便秘，较单纯西药治疗，能够增加患者的排便次数，缩短排便时间，差异有统计学意义。刘桂伟等[19]通过临床研究也证实，在治疗老年患者便秘的时候，相较于对照组，加用QRRC的组别在排便时间、排便次数、排便困难程度、疼痛程度及排便出血情况上具有明显改善，组间差异也具有统计学意义。

现代医学研究[11, 20-22]表明，EPFC的病理基础主要与肠神经元细胞凋亡，兴奋性神经递质P物质的肠肌间神经元减少或缺失，结肠Cajal细胞减少及直肠顺应性和敏感性下降等机制相关。而中药药理学研究[23]显示，QRRC中的白术可以改善结肠组织中Cajal间质细胞的形态并提高该细胞的数量。枳壳-白术药对可以改善小鼠结肠组织中Cajal间质细胞相关c-kit抗体的表达，从而维持Cajal间质细胞的正常功能[24]。另一方面，枳壳和白术等中药还能增加慢传输型FC大鼠肌间神经丛内的血管活性肠肽及P物质的含量，从而改善FC大鼠的排便情况[25]。此外，实验证实[26]中药济川煎能显著提高老龄大鼠肠组织中的胃动素含量，从而改善便秘大鼠的胃肠动力。而中药肉苁蓉中的半乳糖是一种性能良好的水溶性膳食纤维，能增加肠道内的粪便含水量并改善肠道内的pH值，从而起到促排便的作用[27]。中药火麻仁、郁李仁等也因富含脂肪油，从而具备润肠通便的功效[28]。

本研究通传统成对Meta分析，对单纯口服QRRC或联用西药对比单纯应用西药治疗EPFC的随机对照实验进行合并，结果表明了QRRC治疗EPFC的效果与西药相当，而合并QRRC与西药来治疗该类患者，其总体效果明显优于单纯西药治疗的组别，且联合用药的不良反应与单纯西药的不良反应无统计学差异。因此，临床上对于老年功能性便秘EPFC的患者，可考虑联合应用QRRC。另外，由于纳入的文献数量较少，且文献质量较低，因此本研究的结论仍有一定的局限性。如有条件，应进行多中心，大样本的前瞻性临床随机对照实验以进一步证实本研究的结论。