膀胱平滑肌收缩相关信号通路的研究进展

2022-12-21 19:34阮林朱旭张佳铖赵中浩曹志华马勇
世界最新医学信息文摘 2022年69期
关键词:平滑肌磷酸化证实

阮林,朱旭,张佳铖,赵中浩,曹志华,马勇

(上海市松江区泗泾医院,上海 201601)

0 引言

膀胱出口梗阻后,膀胱平滑肌细胞收缩功能易导致下降,从而引起排尿功能障碍及下尿路症状[1],严重影响病人的生活质量。那么在此过程中的作用机制就显得格外重要,本文归纳总结近20年来相关信号通路的研究,主要对MAPK家族、NF-κB家族、Akt家族重点阐述。

1 MAPK家族(mitogen-activated protein kinase 丝裂原活化蛋白激酶)

众所周知,无论是心肌细胞[2]、血管平滑肌细胞[3]的收缩均与MAPK家族通路息息相关。MAPK家族成员主要包括Jnk、Erk、P38[4]。下面将对其主要成员的研究进行阐述。

(1)Jnks

Elham Javed[5]等以小鼠膀胱平滑肌组织模型,发现平滑肌组织收缩功能下降与Jnk2磷酸化增加密切相关,Jnk2敲除后,其收缩功能改善。Liu[6]等证实Jnk磷酸化可诱导人膀胱平滑肌细胞的迁移。Abubakr H Mossa[7]等发现在膀胱过度活动时,Jnks磷酸化水平明显升高,从而证实膀胱收缩与Jnks密切相关。Osamu[8]给予人膀胱平滑肌细胞周期性或持续拉伸时,JNK的激活在MAPK家族成员的3个亚群中最为显著,从机械刺激开始后5分钟开始,活性增加,在10分钟达到峰值,其认为 JNK可能是机械牵张激活膀胱平滑肌细胞的主要信号转导途径。MLC20的磷酸化/去磷酸化是调节平滑肌收缩和其他基于肌球蛋白的细胞活动的关键因素[9],Deng[10]等通过组织及细胞试验证实MLC20磷酸化在很大程度上与三个成员(Jnks、Erks、P38)的磷酸化有关,而加入相应的抑制剂后,MLC20磷酸化也显著改变。

(2)Erks

我们团队[11]曾经以大鼠膀胱梗阻模型以及体外培养人膀胱平滑肌细胞进行牵拉后发现,在此过程中激活了ERK/p90RSK/NF-κB且此过程呈现时间依赖性,同时予以相应的抑制剂后可明显减少膀胱平滑肌细胞收缩表型蛋白的水平,即降低膀胱平滑肌的收缩性。Nicola Arrighi[12]等通过体外试验证实平滑肌细胞增殖与PI3K及Erk密切相关。Adam[13]等通过兔膀胱平滑肌证实β肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素显著降低基础逼尿肌平滑肌张力,而这一过程与Erk息息相关。Mossa[7]等在膀胱过度活动试验中同时也发现Erks磷酸化水平升高。Weng[14]等对大鼠膀胱内注射致病菌株制造急性膀胱炎,发现膀胱收缩功能升高同时伴随着Erk1/2的激活,而治疗后发现其收缩功能降低伴随着Erk1/2反应性降低,间接说明Erk1/2与膀胱收缩功能有关。

(3)P38

Antonio[15]等通过对大鼠阻断肾素-血管紧张素系统可以改善肾血管性高血压大鼠排尿功能障碍,而这一过程与P38密切相关。Rosalyn[16]等在拉伸的膀胱平滑肌细胞和心肌成纤维细胞中发现Akt和p38迅速磷酸化,同时PI3K或p38抑制剂可抑制拉伸诱导的DNA合成,此过程与Erk信号通路无关。但Shen[17]等通过体外培养大鼠平滑肌细胞模拟逼尿肌过度活动模型发现,此过程与P38信号通路无关而与Erk有关。Nguyen[16]等通过周期性拉伸膀胱平滑肌细胞,发现可迅速诱导P38磷酸化,而Erk无明显改变。Sarel[18]等发现膀胱的离体扩张中激活MAPK信号家族中的Jnk及Erk2,而与P38信号通路无关。Romel[19]等发现对离体人膀胱平滑肌细胞机械牵拉与P38信号通路无关,而与Jnk信号通路相关。Maurits[20]等发现P38信号通路参与膀胱平滑肌细胞的增殖过程。Kushida[21]等通过对膀胱平滑肌细胞机械牵拉发现,Jnk信号通路明显被激活,P38仅稍许激活,而Erk通路完全未被激活。Deepali[22]等在小鼠糖尿病并发排尿功能障碍模型中发现此过程与P38、Jnk、Erk均有关联。Brahim[23]等发现机械牛膀胱平滑肌细胞过程中不仅仅激活P38信号通路,同时也激活NF-κB通路。同时Yohei[24]等也发现机械牵拉过程与P38有关。Wang[25]等发现在膀胱出口部分梗阻的小鼠模型中发现膀胱纤维化过程中与MAPK家族中的三个成员均无关。

2 TGF-β通路(transforming growth factor-beta 转化生长因子β)

Levin[26]等通过动物模型发现膀胱出口梗阻后悔导致严重过度拉伸,从而致使膀胱功能发生改变,在此过程中,TGF-β表达明显减少,解除梗阻后可逆转膀胱功能障碍,伴随TGF-β显著增加。Aron[27]等发现大鼠平滑肌细胞的收缩功能随着细胞数量的增加而增强,此过程被TGF-β所抑制,TGF-β1诱导膀胱平滑肌细胞高分子量钙调素表达降低,因此TGF-β1可以调节膀胱平滑肌细胞的功能,在病理性膀胱疾病中可能是膀胱平滑肌细胞表型的关键调节因子。他们[28]在后续试验中发现TGF-β1可改变胶原原纤维组织,并随着细胞数目的增多而增加,其诱导膀胱平滑肌细胞形成聚集体,同时发现TGF-β1可改变膀胱平滑肌收缩表型的改变及收缩功能的改变。Aruna[29]等通过培养人膀胱平滑肌细胞发现,AP-1家族中Jun-B通过改变肌动蛋白聚合和肌球蛋白轻链磷酸化来调节膀胱平滑肌细胞的收缩力,这一过程离不开其上游TGFβ1的改变,因此TGFβ1-JunB轴可能导致与下尿路功能障碍引起的平滑肌异常收缩有关。Karl[30]等发现膀胱排尿功能障碍与纤维化密切相关,这与TGF-β的激活密切相关,因此TGF-β可作为改善排尿功能治疗药物的靶点。Jochen[31]等发现在培养的人膀胱平滑肌细胞中,TGF-β1显著下调连接蛋白43,证实TGF-β1参与膀胱功能障碍的病理生理学过程。Kazem[32]等发现在缺血性膀胱过度活动动物模型中TGF-β明显升高,认为其可能在膀胱过度活动及下尿路症状中起关键作用。Chen[33]等发现血管平滑肌细胞与间充质细胞相互转化的过程中与TGF-β相关。Gu[34]等证实人脐带血中间充质细胞在TGF-β的作用可转化为平滑肌细胞且同时具有收缩能力。Chuang[35]等通过建立冷冻大鼠膀胱致使逼尿肌功能下降模型,发现在此过程中TGF-β起着至关重要的作用。

3 NF-κB通路(nuclear factor kappa-B 核因子κB)

Chellappagounder[36]等通过建立膀胱出口梗阻大鼠模型,发现膀胱平滑肌功能的下降的过程中激活NF-κB,敲除NF-κB相关基因可抑制平滑肌功能受损,从而得出膀胱平滑肌收缩过程与NF-κB通路密切相关。Ettickan[37]等发现NF-κB的过度表达与前列腺增生诱导的逼尿肌肥大及收缩功能改变有关。他们[38]在2014年的试验中发现膀胱出口部分梗阻中膀胱过度扩张引起的细胞拉伸可启动调节逼尿肌收缩功能的相关信号蛋白的表达,而此过程与GATA-6和NF-κB密切相关。Ding[39]等通过建立膀胱过度活动模型发现,TNF-α及NF-κB与逼尿肌收缩密切相关。Lee[40]等证实α-防御素1通过NF-κB途径对大鼠逼尿肌收缩具有舒张作用。

3.1 Akt通路(蛋白激酶B)

Wei[41]等通过小鼠膀胱平滑肌细胞及平滑肌组织试验模型中发现,机械牵拉平滑肌诱发钙离子释放的概率与频率和牵拉程度与时间密切相关,而此过程与PI3K/Akt信号通路密切相关。Martin[42]等发现膀胱出口部分梗阻导致逼尿肌收缩功能改变的过程中不仅仅与a1肾上腺素受体有关,MAPK家族(Jnk、Erk、P38)及AKT也起着至关重要的作用。Joshua[43]等给予离体的小鼠平滑肌细胞周期性循环水压,发现平滑肌细胞的增殖与压力有关,Akt磷酸化明显升高,予以Akt抑制剂后,压力作用下平滑肌无明显增殖,表明PI3K/Akt途径参与了SMC对循环压力的增殖反应。Luiz[44]等通过建立胰岛素抵抗肥胖小鼠膀胱过度活动模型发现胰岛素通过激活膀胱粘膜中的PI3K/AKT/eNOS通路来放松小鼠膀胱。

4 其他通路

Derek[45]等证实S1P(Sphingosine-1-phosphate鞘氨醇-1-磷酸 )通过S1P2受体收缩兔膀胱平滑肌,并且主要依赖于MLC磷酸化和肌丝钙增敏,以响应ROCK激活。Junya[46]等发现ADRB2(β肾上腺素受体2)ADRB3(β肾上腺素受体3)通过PKA/EPAC-SMAD2途径调节静水压下人膀胱平滑肌细胞的收缩。Chen[47]等证实人膀胱平滑肌细胞收缩主要由MCP-1/CCR2-MCPIP1途径调节。Han[48]等糖尿病大鼠膀胱肌收缩力下降是PLC/IP3介导的细胞内Ca2+释放和PDE5活性紊乱的结果。Bálint[49]等证实Gq/11介导RhoA激活NK2R,从而促进逼尿肌收缩。Péter[50]等证实G12/13 Rho-Rho激酶信号通路在介导逼尿肌收缩中起重要作用,因此可能是一个潜在的治疗靶点。Irfan[51]等证实间质性膀胱炎中S1P诱导的收缩涉及PKC和ROCK钙增敏途径。Igor[52]等发现TRPA1表达和功能的增加、氧化应激的增强以及CSE/H2S途径的下调可导致高糖大鼠膀胱平滑肌收缩功能下降。

5 展望

目前国内外对膀胱平滑肌收缩过程所涉及的信号通路仍有许多欠缺之处,也有许多矛盾点,正如上文所述,关于P38或者Erk等仍存在争议。本文主要将近20年内对该领域的探索进行了归纳,主要对MAPK、NF-κB、Akt等信号通路进行了综述,当然还有许多通路仍需要归纳与总结,可见膀胱平滑肌收缩是一个极为复杂的过程,这需要后续学者和专家进一步进行探索,同时对目前的争议问题进一步试验探究,尽可能得到国际统一化标准,相信在不久的将来,这一过程将会日趋完善,对膀胱出口梗阻所致逼尿肌收缩功能下降患者的治疗提供更多药物靶点,从而最终服务于病人。

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