原发性胆汁性肝硬化诊治进展

马玉洁，姬群英

（菏泽市立医院感染性疾病科，山东菏泽 274000）

原发性胆汁性肝硬化（PBC）属于慢性自身免疫性肝病，以中年女性为主要发病人群，以肝内小胆管损坏为主要病变特征[1]。在疾病前期无明显症状，随着疾病的进展，会逐渐出现皮肤瘙痒、乏力等症状，从而影响患者正常生活。若未能及时发现并治疗，则可能导致肝硬化的发生，甚至诱发患者死亡[2]。因此应加强对PBC的诊治，以控制疾病发展，改善患者预后。本研究通过查阅PBC诊治的相关文献，分析PBC的病因、临床特征、诊断及治疗进展，旨在为PBC的临床诊治提供参考。

1 PBC的病因

1.1 遗传因素 PBC的主要发病人群为女性，其发病率具有明显的家族聚集性，存在家族史的人群较无家族史的发病率明显增高[3]。Ngaserin等[4]研究指出，人类白细胞抗原（HLA）及非HLA基因是PBC的主要易感基因，HLA主要定位于人类6号染色体p21，包括Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因。其研究结果显示：PBC与Ⅰ类基因存在密切关系，Ⅱ类基因是与PBC联系最为密切的基因点，Ⅲ类基因的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）基因启动子区域的-308位点有着存在基因的多态性；-308点的碱基与中G位点配对能够突变为碱基A，而PBC与TNF-α基因的突变存在一定关系，能够对疾病的严重程度进行有效反映。

1.2 免疫因素 随着PBC的病情进展，胆管周围炎症细胞的浸润程度会逐渐加深，胆管上皮细胞逐渐凋亡，使谷胱甘肽无法修饰丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（PDC-E2），导致细胞凋亡过程中不能有效降解抗原决定簇，使其免疫性被保留，使凋亡新生抗原PDE-E2形成，并对血清中抗线粒体抗体（AMA）进行识别，形成PDC-E2-AMA复合体并刺激遗传易感个体，导致免疫反应发生，从而使PBC的组织学分期发生变化[5]。在PBC中，通过肝脏免疫组织化学研究发现，CD3+、CD4+等T细胞起主要作用。

2 PBC的临床特征

PBC具有起病隐匿、病程进展慢的特点，以瘙痒症状为主要表现，部分患者可伴有黄疸问题，同时会出现不具有特异性的乏力症状伴有不同程度的抑郁及睡眠质量下降等问题。瘙痒是具有一定特异性的症状，约40%的患者存在此问题，但瘙痒与PBC疾病进展程度无明显关系[6]。随着病情的进展，PBC患者会出现不同程度黄疸，严重者还会出现腹水、食管静脉曲张破裂出血等问题。若未能及时对疾病进展进行控制，则可能诱发高脂血症、骨质疏松、肝硬化等疾病。

3 PBC的诊断

3.1 肝脏生化检测 在肝脏生化检测中，碱性磷酸酶（ALP）及谷氨酰基转移酶（GGT）是常见的检查指标，这两项指标均在PBC患者中呈现出高表达状态，在早期PBC患者或无症状患者中，ALP水平最高能够达到175 U/L以上，部分患者还会出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及免疫球蛋白水平升高的问题，升高上限一般不超过正常值的5倍，升高程度能够对肝脏的炎症程度进行有效反映[7]。随着病程的不断进展，血清胆红素也会呈现出升高状态，该指标能够对胆小管的片状坏死程度进行反映，其水平超过21 μmol/L以上时，则标志着患者预后效果不理想，容易导致肝纤维化的发生。通过肝脏生化检测，能够有效判断患者肝脏组织病变程度，进而为治疗提供依据。

3.2 自身免疫抗体 在1965年，Walker等在一项对PBC患者进行研究的报道中首次提出抗线粒体抗体（AMA）在PBC中具有较高的诊断价值[8]。AMA在诊断PBC方面的特异度较高，在PBC患者中的检出率已达到近100%，而健康人群PBC的检出率为1%[9]。在对生化指标表达正常的无症状患者实施检测时，AMA的检出率能够达到40%，其余病例也会在一定时间内进展形成PBC[10]。冯婧等[11]研究指出，急性肝肾衰竭、自身免疫性肝炎等疾病中也存在AMA，但AMA在PBC中表达更为显著。PDC-E2是AMA的靶抗原，AMA滴度在PBC患者中的差距可能在200倍以上，但对于单个患者而言，AMA滴度能够以稳定状态保持数年，且对于预后的判断价值不高。因此，对于PBC的诊断，AMA阳性的重要性与AMA滴度相比，前者明显更高。在AMA检测中，约7%的PBC患者未能检出，此时则需要对疑似PBC的患者实施肝脏活检，进一步明确诊断。AMA共包含9个亚型（M1～M9），在PBC的常规诊断性检测中，AMA-M2是最重要的亚型，主要在胆汁、唾液等体液中存在，在PBC血清中呈高表达状态。此外，PBC患者体液免疫异常主要以高γ球蛋白血症为主要表现，指标特征表现为免疫球蛋白M（IgM）水平的升高；若合并干燥症等其他自身免疫性疾病，免疫球蛋白G（IgG）水平也会出现异常升高；IgA一般在正常范围内，但也有部分PBC患者能够检测出抗核抗体（ANA）及抗平滑肌抗体（ASMA）；若PBC患者AMA检查为阴性，通过ANA检查约70%呈现为阳性[12]。因此，ANA能够作为AMA阴性者的诊断标志物。

3.3 肝脏病理学表现 PBC以非化脓性破坏性胆管炎或肉芽肿性胆管炎为主要病理特征，分为4期。Ⅰ期：汇管区小叶间胆管炎、小胆管管壁及管腔周围存在炎症细胞浸润，部分可见巨噬细胞，胆管上皮细胞排列不规则，空泡样变出现于细胞质内，但肝细胞界面正常；Ⅱ期：汇管区小叶间胆管消失，出现增生纤维组织，伴有炎症细胞浸润，正常胆管数量减少；Ⅲ期：肝组织出现纤维化，汇管区形成淋巴组织，炎症浸润程度减轻，可见部分肝细胞坏死；Ⅳ期：出现明显肝硬化伴再生结节[13]。PBC病理分期主要通过肝活检方式进行诊断，能够对是否存在重叠综合征（自身免疫性肝炎等）进行明确，当AMA阴性时，则可通过肝活检实施检查，进一步确定患者病情。

4 PBC治疗

4.1 熊去氧胆酸（UDCA） UDCA是中药熊胆的有效成分，是临床治疗PBC的常用最佳药物，目前已被美国肝脏病研究学会[14]推荐使用，对PBC的治疗效果显著。UDCA作为一种亲水性较强的胆汁酸，具有扩张亲水性胆汁酸池，能够与疏水性胆酸发生反应，形成非毒性微胶粒，进而对磷脂丰富的细胞膜发挥保护作用，降低疏水性胆酸带来的损害[15]。除此之外，口服UDCA后，在胃内酸性条件下UDCA不会被溶解，能够以非离子被动扩散的方式分布于空肠上段，再以主动转运的方式被回肠吸收，可直接对胆汁酸的分泌发挥促进作用，使肠道重吸收被阻断，彻底清除肝细胞内毒性繁殖酸，对胆汁酸诱导的肝细胞凋亡进行抑制，阻断疏水性胆汁酸诱导的细胞毒性作用[16]。UDCA的最佳使用剂量为14 mg/（kg·d），每天可1次服用，也可分2次服用，建议长时间口服治疗。若患者口服该药物已达到4年，且症状得到明显缓解，则可将肝移植时间适当延长；若患者服用6年以上，肝移植后生存率可得到有效延长。刘象[17]指出，UDCA能够加快内源性胆汁酸的排泄，使重吸收被抑制；而给予患者外源性UDCA，能够促进肝脏细胞分泌能力的增强，加快胆汁酸向小胆管排泄，促进内源性胆汁酸浓度的降低，部分PBC患者在使用UDCA治疗后，皮肤瘙痒、乏力等症状得到明显缓解，ALT、ALP等血清生化指标明显降低，IgG、IgM等免疫学检查指标明显改善，病理组织学发展得到延缓，PBC患者肝移植率及死亡率明显降低。郑朝恩等[18]指出，UDCA不仅能够缓解临床症状、降低患者死亡风险，还可促进胆固醇水平降低，改善患者基础疾病，减轻患者痛苦，减少疾病相关治疗费用。此外，UDCA虽然具有较高的疗效及安全性，但并不能将PBC患者治愈，因此需对PBC患者用药后的生物化学反应作用进行分析，对远期疗效进行预测，若该药物治疗效果不理想或病情较为复杂，则可选用其他方案实施治疗。

4.2 糖皮质激素 PBC的发病机制与自身免疫情况存在密切关系，因此糖皮质激素则成为治疗该疾病的常用药物。布地奈德、泼尼松龙等药物均属于临床常用的糖皮质激素类药物，其中布地奈德属于孕甾烷X受体激动剂，对胆汁酸的合成、代谢及转移均有作用，在早期PBC患者的治疗中应用布地奈德能够起到良好效果，且不良反应较少[19]。2009年欧洲肝病协会指南[20]建议，无肝硬化且病理分期在Ⅰ～Ⅲ期的PBC患者使用布地奈德联合UDCA进行治疗，而对于已存在肝硬化的患者不建议使用。韩瑞[21]曾对PBC患者进行研究发现，给予1年布地奈德治疗后，虽然能够改善患者血清胆红素水平，但部分患者骨质疏松程度出现加重问题，也有部分患者会出现门静脉血栓等问题。因此布地奈德的疗效及安全性仍需进一步确定。而泼尼松龙为一种皮质类固醇，临床常用于过敏性及自身免疫性炎症疾病的治疗中，在改善骨质疏松等方面效果较好。张雅静等[22]研究发现，将泼尼松龙应用于PBC患者的治疗中，从初始剂量30 mg/d逐渐减量至10 mg/d，用药1年后患者瘙痒、疲劳等症状得到明显缓解，ALT、ALP等水平明显改善；同时，肝组织学炎症浸润、纤维化程度及碎屑样坏死程度明显减轻，整体疗效显著，但对于该类药物使用时发生的骨质疏松等不良反应还需密切监测。

4.3 法尼酯X受体激动剂 6-α乙基鹅去氧胆酸（OCA）属于半合成的鹅去氧胆酸衍生物，能够将法尼酯X受体激活，而法尼酯X受体是一种胆汁酸活化的核受体。当胆汁淤积时，肝细胞则会储存较多的胆汁酸，通过OCA调节后，能够避免受到胆汁酸的破坏，对胆汁酸及胆固醇代谢进行调节，进而发挥抗淤积、抗纤维化的作用，若UDCA的治疗效果不理想，则可使用法尼酯X受体激动剂进行治疗[23]。

4.4 免疫抑制剂 在免疫抑制剂中，甲氨蝶呤、环孢素A等均属于较为常用的药物，在改善PBC症状方面效果显著。甲氨蝶呤能够对淋巴细胞的增生、中性粒细胞产生相关粒细胞、单核细胞的趋化因子化及白细胞介素-6（IL-6）活性发挥抑制作用。当UDCA治疗效果不佳时，则将UDCA与甲氨蝶呤联合治疗，则可促进患者临床症状及肝功能的改善。夏志勇等[24]研究发现，使用甲氨蝶呤对PBC患者进行治疗，能够促进患者生化指标及病理组织学特点的改变。环孢素A能够对T淋巴细胞产生的白细胞介素-2（IL-2）发挥抑制作用，阻断机体产生的相关免疫反应，以促进皮肤瘙痒等症状的缓解，促进肝功能相关酶学化验指标的变化。但该药物也会对胆管造成一定损害，使部分患者出现骨质疏松，甚至肾毒性，仅针对早期PBC具有较好的效果，因此需慎用。

4.5 他汀类或贝特类药物 在高血脂症的治疗中，他汀类或贝特类药物是常用药物，而在PBC的治疗中，该类药物也可起到一定效果。若PBC患者合并高血脂症，通过使用他汀类药物，能够有效促进总胆固醇、低密度胆固醇等水平的降低，还可促进胆汁淤积等问题的改善。在他汀类药物中，普伐他汀是临床较为常用的一种，作为3-羟-3甲基戊二醛辅酶A还原酶抑制剂，能够对胆固醇的合成发挥抑制作用，使胆汁酸的生成减少，进而促进血清胆固醇水平的降低，在改善PBC患者黄疸、瘙痒等症状方面效果显著。研究表明，贝特类药物也可促进血脂水平的降低，可使肝胆炎症反应得到缓解，促进组织学改善[25]。苯扎贝特是临床常用贝特类药物，属于过氧化物增殖体激活受体a配体，不仅能够缓解PBC患者瘙痒等症状，还可促进患者肝脏生化指标及组织学改变的改善，与UDCA联合使用，还可明显降低白细胞介素-1（IL-1）及IL-6水平，缓解机体炎症反应[26]。

4.6 单克隆抗体 在单克隆抗体中，利妥昔单抗是较为常用的药物，属于人鼠嵌合的单克隆抗体，能够选择性地对B淋巴细胞的抗CD20单克隆抗体产生消耗，与前B及成熟B淋巴细胞上的CD20发生反应，将B淋巴细胞自身溶解的自身免疫反应激活。在PBC发病机制中，B淋巴细胞在免疫机制相关性胆管炎及胆管破坏的炎症反应中发挥作用，且B淋巴细胞能够发挥保护作用，促进胆管炎症的缓解。国外曾有学者指出，对PBC患者使用利妥昔单抗进行治疗，能够使B淋巴细胞被选择性消耗，ALP水平呈现出明显下降状态，还可对免疫反应发挥调节作用，使炎症介质的释放被阻断，促进病损组织功能的修复，进而延缓肝纤维化，改善肝硬化问题[27]。

4.7 肝移植 从理论方面分析可发现，PBC是肝移植较好的适应证，由于PBC的主要病理基础在肝内，具有病程长、进展慢的特点，所以肝病专家对患者实施术前评估的时机较为充足，而大多数PBC患者为中年女性，其心肺功能及肾功能均较好，对于肝移植手术具有较高的耐受性。实践发现，通过肝移植实施治疗的PBC患者生活质量得到明显提高，且在延长患者生命方面起到明显效果[28]。在晚期PBC患者中，肝移植是首选治疗方法。当患者血清胆红素在170 μmol/L以上，存在肝硬化失代偿问题时，若患者实施套扎治疗无效，或出现肝性脑病等问题的患者，均考虑通过肝移植进行治疗。此外，对存在严重瘙痒、疲劳等症状的患者，也考虑通过肝移植的方式进行治疗，通过肝移植能够有效改善患者瘙痒、乏力、骨质疏松等问题促进患者生活质量提高。Upadhyaya等[29]研究指出，PBC已成为肝移植的主要指征，术后复发率在18%～30%，虽然存在一定复发率，但患者总体预后情况较好，且5年存活率能够达到80%。

5 结语

PBC作为一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，系列症状的出现不仅会导致患者生活质量降低，严重还会导致患者死亡。因此，应积极进行肝脏生化检测、自身免疫抗体等检查，确定病情，根据疾病症状实施对症治疗，通过UDCA、糖皮质激素等药物延缓疾病进展，必要时对患者实施肝移植，以改善患者症状，延长患者生命周期，提高患者生活质量。